Vai trò của Tofisopam trong di chứng tâm thần kinh hậu COVID: Báo cáo loạt ca

Jigyansa ipsita Pattnaik1, Deepthi R. A.2, Shivani Dua2
Prasanta Padhan3, Jayaprakash Russell Ravan2
Dept. of Psychiatry, St. John’s Medical College, Bengaluru, Karnataka, India1
Dept. of Psychiatry, Kalinga Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar, Odisha, India2
Dept. of Rheumatology, Kalinga Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar, Odisha, India3

Mặc dù Ấn Độ báo cáo đứng cao hàng thứ hai về số ca mắc COVID-19, nhưng tỷ lệ hồi phục vẫn là 93%.1,2 Những bệnh nhân đã hồi phục sau khi bị COVID-19 cho biết vẫn tiếp tục bị các triệu chứng về hô hấp, thần kinh và tâm thần. Các biểu hiện tâm thần kinh được mô tả bao gồm từ mức suy giảm cảm xúc, thiếu tự tin, mệt mỏi và lo âu, tới mức loạn thần và căng trương lực (catatonia), kèm mệt mỏi kéo dài, suy nghĩ tiêu cực, rối loạn giấc ngủ, suy giảm nhận thức và PTSD (các rối loạn căng thẳng sau sang chấn). Các triệu chứng thần kinh hậu COVID thường được dân gian gọi là sương mù não.3,4 Hiện tượng sương mù não vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đủ, và thường được mô tả là suy nghĩ bị chậm lại, khó chú ý, lẫn lộn, mất tập trung tư tưởng, hoặc quá trình suy nghĩ bị mơ hồ.
Sinh lý bệnh của các biểu hiện tâm thần kinh này được cho là do rối loạn điều hòa miễn dịch, do bệnh vi mạch của mạch máu não, và do tự miễn dịch thông qua tính tương đồng về phân tử (phản ứng chéo của myelin, tế bào thần kinh đệm, và beta-2 glycoprotein với các quyết định kháng nguyên của vius, hoặc do tổn thương trực tiếp neuron).6 Hiện nay, các triệu chứng về hô hấp đang là tâm điểm chính của điều trị. Tuy nhiên, những đợt bùng phát trước đây của COVID đã cho thấy là các triệu chứng tâm thần kinh do nhiễm virus có thể làm tăng đáng kể gánh nặng sức khỏe và chất lượng cuộc sống.7,8 Vì vậy cũng nên lưu ý điều trị cho các triệu chứng tâm thần kinh đó.
Trong báo cáo loạt ca này, chúng tôi mô tả hiệu quả của tofisopam điều trị các triệu chứng tâm thần kinh trong bối cảnh lâm sàng của hậu COVID-19. Tofisopam có tác dụng giải lo âu trong chứng lo âu và trầm cảm, mà không gây tác dụng phụ an thần và giãn cơ, có đặc tính chống mất trí nhớ, và có tác dụng trên cả các triệu chứng âm tính và dương tính của loạn thần. Do phạm vi đa dạng của các triệu chứng tâm thần kinh hậu COVID-19, và do tác dụng phổ rộng của tofisopam, chúng tôi thử nghiệm dùng thuốc này cho tình huống mới mẻ đó. Chúng tôi đặc biệt theo dõi tính an thần, ức chế hô hấp, và hạ huyết áp, có bổ sung thêm bằng các câu hỏi mở về bất kỳ triệu chứng mới nào. Chúng tôi cũng tìm hiểu xem các đặc tính độc đáo về dược động học và dược lực học của tofisopam có thể có vai trò gì trong điều trị các triệu chứng tâm thần kinh hậu COVID.

TRƯỜNG HỢP THỨ NHẤT
Doanh nhân 52 tuổi, vốn không có bệnh nội khoa hay bệnh tâm thần kinh đi kèm, nhập viện vì viêm phổi do COVID-19. Bệnh nhân được điều trị bảo tồn theo hướng dẫn điều trị COVID-19, và xuất viện sau một tuần. Trong vòng một tuần sau khi xuất viện, bệnh nhân được báo cáo là tự co mình lại, giảm giao tiếp với các thành viên trong gia đình, im lặng suốt hàng giờ liền, ngủ li bì, đôi khi nhai xong không chịu nuốt. Bệnh nhân đã được đưa đi khám ở phòng khám tâm thần ngoại trú. Điểm số MMSE của bệnh nhân là 24 trên 27. Thang điểm căng trương lực Bush Francis (Bush Francis Catatonia) có điểm số là 24, với điểm cao hơn trong phần về tính câm lặng, khả năng nói lưu loát, và tính phủ định. EEG và MRI não là bình thường.
Vì lý do bị chứng căng trương lực và vừa mới hồi phục sau viêm phổi do COVID, bệnh nhân được cho một loại benzodiazepine không có tác dụng ức chế hô hấp là tofisopam, với liều 100 mg/ngày, chia liều, và dùng trong hai tuần. Theo dõi không thấy bệnh nhân bị ức chế hô hấp hay hạ huyết áp. Các triệu chứng căng trương lực thuyên giảm trong vòng 72 giờ. Theo dõi trong bốn tuần vẫn thấy duy trì thuyên giảm về chức năng tâm thần vận động.

TRƯỜNG HỢP THỨ HAI
Nam 45 tuổi, giảng viên một trường đại học, sau khi bị sốt 1 ngày kèm xung huyết kết mạc và đau nhức nặng toàn thân, thì phát hiện dương tính bằng tetst COVID-19 RTPCR. Bệnh nhân đã được khuyên điều trị tại nhà bằng doxycycline và ivermectin. Bệnh nhân phục hồi và quay lại làm việc sau hai tuần. Sau khi hồi phục, bệnh nhân bị khó khăn khi lên kế hoạch giảng dạy và khả năng tổ chức, vốn là những việc bệnh nhân có thể thực hiện tốt trước khi bị COVID-19. Bệnh nhân cảm thấy buồn tẻ và ngủ lịm, trong khi không bị tình trạng giảm cảm xúc lan tỏa, giấc ngủ vẫn bình thường và ăn ngon miệng. Khám xét lâm sàng không thấy suy giảm trí nhớ, với điểm số MMSE là 27 trên 30. Khi đánh giá chức năng các thùy não, phát hiện thấy suy giảm chức năng thùy trán, tình trạng này gợi ý bệnh nhân cần được tập tái tạo nhận thức, nhưng trong thời kỳ đại dịch thì không thể thực hiện được. Bệnh nhân được khởi đầu điều trị bằng đơn trị liệu tofisopam 50 mg/ngày sau bữa ăn sáng. Trong 10 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc, qua khảo sát nhận thức Montreal (Montreal Cognitive Assessment), thấy có cải thiện về chức năng điều hành và chức năng thị giác – không gian. Bệnh nhân cho biết không có tác dụng phụ của tofisopam.9

TRƯỜNG HỢP THỨ BA
Nữ nội trợ tuổi mãn kinh, 52 tuổi. Bệnh nhân có tiền sử bị trầm cảm tái phát nhưng tình trạng bệnh được duy trì tốt nhờ desvenlafaxine 100 mg và clonazepam 0,5 mg. Bệnh nhân bị COVID-19 và được nhập viện do suy hô hấp và hạ ô xy máu. Bệnh nhân được điều trị bảo tồn, được dùng heparin trọng lượng phân tử thấp và dexamethasone. Bệnh thuyên giảm dần trong 10 ngày. Trong quá trình đang điều trị COVID, bệnh nhân vẫn được duy trì desvenlafaxine 100 mg một ngày. Sau khi ra viện, bệnh nhân bị các triệu chứng lo âu, với khó thở chủ quan, bị yếu cơ và mệt mỏi, với điểm số của thang điểm lo âu Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale) là 15. Khi khám xét, bệnh nhân không sốt, vẫn duy trì được độ bão hòa ô xy khi hít thở không khí trong phòng, và X quang phổi bình thường. Tofisopam 50 mg hai lần trong một ngày được thêm vào cùng với desvenlafaxine, ghi nhận có tiến bộ lâm sàng khi khám lại sau hai tuần.

BÀN LUẬN
Bệnh viêm não ngủ lịm (encephalitis lethargica), cũng còn gọi là bệnh viêm não Von Economo, thấy trong đại dịch cúm Tây Ban Nha năm 1917, đã được chứng minh là có mối liên quan giữa nhiễm virus với não bộ. Bệnh đặc trưng bởi buồn ngủ quá mức, rối loạn hành vi, các trạng thái căng trương lực và rối loạn vận động.10,11 COVID-19 có thể có tác dụng lên đa hệ thống, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương, và do vậy có thể kích hoạt ra một phổ các triệu chứng tâm thần kinh. 12,13 Chúng tôi mô tả ở đây nhiều triệu chứng rất phong phú khi đang hồi phục hậu COVID. Ở trường hợp thứ nhất, ta thấy nổi bật tình trạng căng trương lực, trong khi không bất kỳ một bất thường nào trên hình ảnh học thần kinh hoặc trên EEG. Trường hợp thứ hai có biểu hiện suy giảm chức năng điều hành và nhận thức khi hồi phục hậu COVID, các biểu hiện này được cải thiện nhờ tofisopam. Trường hợp thứ ba bị tái phát lại các triệu chứng lo âu và trầm cảm, mặc dù vẫn đang được duy trì thuốc chống trầm cảm. Tất cả những điều kể trên được cho là do rối loạn điều hòa miễn dịch và/hoặc do bệnh vi mạch của mạch máu não.6
Tofisopam, là một 2,3-benzodiazepine (2,3-BDZs), có công thức hóa học thuộc về các 1,4-benzodiazepines “kinh điển”, nó không tương tác với vị trí gắn kết benzodiazepine kinh điển của thụ cảm thể GABA.14 Thuốc không có tính an thần, không hạ huyết áp, không hề ức chế hô hấp. Trong tình trạng bệnh hậu COVID-19, những đặc tính này có thể làm cho thuốc có thêm lợi thế.15 Đặc tính trộn lẫn cả đồng vận lẫn đối vận dopamine của tofisopam có lẽ làm cải thiện được tình trạng hạ dopaminergic trong chứng căng trương lực. Tofisopam không làm suy giảm hiệu suất hoạt động trí tuệ như các benzodiazepines khác. Ngược lại, thuốc lại có hoạt tính kích thích nhận thức.16 Tác dụng chống mất trí nhớ của tofisopam được thấy trong các nghiên cứu trên động vật, cùng lúc với tác dụng cải thiện tính sinh synap (synaptogenesis), tính sinh tế bào thần kinh (neurogenesis), và tính linh hoạt của tế bào thần kinh đệm (glial plasticity) của hồi hải mã.17 Bên cạnh đó, đã có báo cáo là tofisopam có đặc tính chống trầm cảm, đặc tính này có thể có chung cơ chế tương tự như các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI), thông qua ức chế men phosphodiesterase 4.18 Tác dụng ức chế phosphodiesterase này của tofisopam có hiệu quả điều trị tiềm năng, làm tăng cường nhận thức, cải thiện chứng lo âu, và có hiệu quả tăng cường tâm thần, mà không làm suy giảm độ tập trung chú ý.19
Bài báo này nêu rõ vai trò có thể có của tofisopam trong điều trị các di chứng tâm thần kinh hậu COVID, vai trò này còn cần được chứng minh thêm bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. worldometer. COVID-19 coronavirus pandemic. https://www.worldometers. info/coronavirus/?utm_campaign= homeAdvegas. Accessed February 7, 2021.
2. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19). https://www.who.int/ emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019. Accessed January 17, 2021.
3. Morley JE. COVID-19—the long road to recovery.J Nutr Health Aging 2020. Epub ahead of print 2020. DOI: 10.1007/ s12603-020-1473-6.
4. Yelin D, Wirtheim E, Vetter P, et al. Long-term consequences of COVID-19: research needs. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1115–1117.
5. Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol 2013; 4. Epub ahead of print 2013. DOI: 10.3389/fphys.2013.00063.
6. Banerjee D and Viswanath B. Neuropsychiatric manifestations of COVID-19 and possible pathogenic mechanisms: Insights from other coronaviruses. Asian J Psychiatr 2020; 54: 102350.
7. Chua SE, Cheung V, Mcalonan GM, et al. Stress and psychological impact on SARS patients during the outbreak. Can J Psychiatry 2004; 49: 385–390.
8. Kroker K. Mark Honigsbaum: A history of the great influenza pandemics: death, panic and hysteria, 1830–1920 (London & New York: I. B. Tauris, 2014), pp. x313, £62.00/$95.00, ISBN: 9781780764788. Med Hist 2016; 60:
9. Rundfeldt C, Socała K, and Wlaź P. The atypical anxiolytic drug, tofisopam, selectively blocks phosphodiesterase isoenzymes and is active in the mouse model of negative symptoms of psychosis.J Neural Transm (Vienna) 2010; 117: 1319–1325.
10. Economo on encephalitis lethargica. Lancet 1931; 218: 362–363.
11. Kępińska AP, Iyegbe CO, Vernon AC, et al. Schizophrenia and influenza at the centenary of the 1918–1919 Spanish influenza pandemic: Mechanisms of psychosis risk. Front Psychiatry 2020; 11. Epub ahead of print 2020. DOI: 10.3389/ fpsyt.2020.00072
12. Medvedev VE and Dogotar OA. COVID-19 and mental health: challenges and first conclusions. Neurol Neuropsychiatry Psychosom 2020; 12: 4–10.
13. Caan MP, Lim CT, and Howard M. A case of catatonia in a man with COVID-19. Psychosomatics 2020; 61: 556–560.
14. Kalashnikov SV, Kalashnikova EA, and Kokarovtseva SN. Immunomodulating effects of tofizopam (Grandaxin®) and diazepamin vitro. Mediat Inflamm 2002; 11: 53–59.
15. Ravan JR, Pattnaik JI, Padhy SK, et al. Tofisopam as an alternative intervention in organic catatonia: an open label study.Indian J Psychiatry https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6366275/. Accessed February 7, 2021
16. Mangot A and Murthy V. Psychiatric aspects of phosphodiesterases: an overview.Indian J Pharmacol 2015; 47: 594.
17. Üçel UI, Can ÖD, Özkay ÜD, et al. Antiamnesic effects of tofisopam against scopolamine-induced cognitive impairments in rats. Pharmacol Biochem Behav 2020; 190: 172858.
18. Cashman JR, Voelker T, Zhang H-T, et al. Dual inhibitors of phosphodiesterase-4 and serotonin reuptake.J Med Chem 2009; 52: 1530–1539.
19. Srivastava S, Bhatia MS, Gupta K, and Rajdev K. Current update on evidence-based literature of tofisopam. Delhi Psychiatry J 2014; 17: 154–159

Tin Liên Quan