Khảo sát lý do bệnh nhân đang điều trị động kinh phải nhập viện vì co giật

Khảo sát lý do bệnh nhân đang điều trị động kinh phải nhập viện vì co giật

TS. Phạm Thị Minh Đức
Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Đồng Tháp

ĐẶT VẤN ĐỀ
Động kinh (ĐK) là một trong những bệnh thường gặp của chuyên khoa nội thần kinh. Theo WHO, tỉ lệ hiện mắc của bệnh ĐK khoảng 0,8% và 10% dân số sẽ có cơn ĐK trong suốt cuộc đời. Tỉ lệ mới mắc mỗi năm ở các nước phát triển khoảng 50/100.000 dân và cao hơn ở các nước đang phát triển. Ở Việt Nam, tỉ lệ mới mắc khoảng 42/100.000 dân/năm [3]. Điều trị ĐK cho đến nay vẫn là một thách thức với nền y học thế giới vì chưa thể kiểm soát hoàn toàn cơn trên bệnh nhân (BN) và vẫn có rất nhiều BN chưa kiểm soát được cơn hay rơi vào tình trạng gọi là: “ĐK kháng trị” [4]. Ngoài ra có nhiều trường hợp BN đã được chẩn đoán và điều trị ĐK nhưng vẫn có cơn co giật phải tái nhập viện nhiều lần. Để có thể đánh giá chính xác nguyên nhân thất bại điều trị ĐK là từ phía BN hay thầy thuốc, nghiên cứu này được thực hiện tại Khoa thần kinh, Bệnh viện Đa khoa Đồng tháp nhằm “Khảo sát lý do bệnh nhân đang điều trị động kinh phải nhập viện vì co giật” với mục tiêu: 
1. Mô tả các đặc điểm về bệnh nhân ĐK đang điều trị phải nhập viện vì co giật. 
2. Khảo sát các lý do làm BN đang điều trị ĐK bị co giật phải nhập viện điều trị. kế toán thực hành
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân ĐK người lớn đang được điều trị ĐK phải nhập viện vì co giật tại Khoa Thần kinh- BVĐK Đồng Tháp từ tháng 10/2016 đến tháng 9/2017 thỏa các tiêu chí sau: lớn hơn hay bằng 18 tuổi và đồng ý tham gia nghiên cứu (NC)
Phương pháp nghiên cứu
Cắt ngang, chọn mẫu liên tục không xác xuất và thu thập số liệu qua phỏng vấn trực tiếp bằng bảng thu thập số liệu NC.  exim train
Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 
Tính trung bình của các biến số liên tục và tính tỉ lệ phần trăm của biến không liên tục. Dùng phép kiểm χ2 cho các biến định tính và các biến phân nhóm. Dùng phép kiểm t-test cho các biến định lượng. Kết quả được trình bài bằng bảng hay biểu đồ và tỉ lệ phần trăm.
Các bước tiến hành
Chọn BN theo tiêu chí đã nêu, giải thích về mục đích NC và chỉ tiến hành thu thập số liệu khi BN hoặc đại diện thân nhân của BN (nếu người bệnh đang được sự giám hộ của thân nhân) đồng ý. Tiến hành phỏng vấn BN và/hoặc thân nhân của BN về quá trình bệnh và điều trị, có thể tham khảo hồ sơ bệnh án hay đơn thuốc (nếu nghi ngờ về độ chính xác của các dữ liệu mà BN hay thân nhân cung cấp). Chẩn đoán phân loại cơn theo phân loại của Hiệp hội chống ĐK Quốc tế 1981 và nguyên nhân gây ĐK dựa vào lâm sàng và các dữ liệu đã có. Các số liệu NC sẽ được mã hóa và phân tích bằng phần mềm Epi Data 8.0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu thực hiện trong vòng 11 tháng (10/2017 đến 9/2017) đã có 45 ca được chẩn đoán và điều trị ĐK phải tái nhập viện vì co giật. Tuổi trung bình là 37,42 (nhỏ nhất là 16 và cao nhất là 71). Tỷ lệ nam cao hơn nữ: 29 ca (64,44%) so với 16 ca (35,56%). Có 3 ca nhập viện 2 lần, chiếm tỷ lệ là 6,67%. Hầu hết BN thuộc thành phố Cao Lãnh 16 ca (35,55%); ở các huyện 28 ca (62,22%) ; An Giang 1 ca (2,22%). 100% BN là dân tộc Kinh. Chỉ có 11,11% BN không có nghề nghiệp nên việc nhập viện sẽ ảnh hưởng đến công việc là 88,89% người.

Bảng 1. Phân bố nghề nghiệp

Nghề nghiệp	Số bệnh nhân	Tần suất (%)
Công nhân viên	18	40
Nội trợ	12	26,67
Khác	8	17,78
Không nghề nghiệp	5	11,11
Làm nông

Học sinh- sinh viên1

12,22

2,22

 

Bảng 2. Các thói quen và bệnh kèm theo

Các thói quen và bệnh kèm theo	Số bệnh nhân	Tần suất (%)
Hút thuốc lá	15	33.33
Uống rượu	17	37,78
Đái tháo đường	3	6,67
THA	9	20
DC TBMMN

1. NMN

2. XHN9

7

220

15,56

4,44Chấn thương sọ não817,78Viêm màng não613,33Tâm thần817,78

 

Trong 45 ca ĐK táinhập viện có 68,89% có tổn thương não bao gồm di chứng TBMMN, chấn thương sọ não, viêm màng não, tâm thần. Có 77,78% lúc mới nhập viện không chẩn đoán cơn và 64,44% được chẩnđoánnguyênnhân.

Bảng  3. Chẩn đoán lúc nhập viện

Chẩn đoán lúc nhập viện	Số bệnh nhân	Tần suất (%)
ĐK cục bộ + DCTBMMN	2	4,44
ĐK toàn thể + DCTBMMN	2	4,44
ĐK toàn thể + DCCTSN	2	4,44
ĐK toàn thể + DCViêm não	2	4,44
ĐK toàn thể	2	4,44
ĐK + DCTBMMN	4	8,89
ĐK + DCCTSN	4	8,89
ĐK+ DCViêm não	4	8,89
ĐK + Nghiện rượu	2	4,44
ĐK	21	46,67

 

Các thuốc ĐK sử dụng trước nhập viện thông thường là các thuốc có trong danh mục thuốc trúng thầu và được bảo hiễm y tế chi trả.

Bảng 4. Thuốc ĐK đã sử dụng trước nhập viện

Thuốc ĐK đã sử dụng trước nhập viện	Số bệnh nhân	Tần suất (%)
Valproate	35	77,78
Topipramate	8	17,78
Phenytoin	4	8,89
Carbamazepin	4	8,89
Levetiracetam	4	8,89
Phenobarbital	1	2,22
Gabapentin	1	2,22

 

Có 37 ca đơn trị liệu (82,22%). Trong 8 ca còn lại chỉ có phối hợp 2 thứ thuốc : 4 ca (Valproate + Topipramate) ; 2 ca (Topipramate+ Phenytoin) và 2 ca (Valproate+ Phenytoin). Liều sử dụng Valproate: 16 ca sử dụng liều 400 mg/ ngày (45,71%); 13 ca sử dụng liều 800 mg/ ngày (37,14%); 4 ca sử dụng liều 1.000 mg/ ngày (11,43%) và 2 ca sử dụng liều 1.200 mg/ngày (5,71%). Liều sử dụng Topipramate: 3 ca sử dụng liều 50 mg/ ngày (37,5%) ; 5 ca sử dụng liều 100 mg/ ngày (62,5%). Liều sử dụng giống nhau giữa Phenobarbital (100 mg/ngày); Phenytoin (200 mg/ngày) và Carbamazepin (400mg/ ngày). Cân nặng trung bình của BNlà 52 kg (nhỏnhất là 35 kg vàlớn nhất 74 kg). Điều nàycho thấy liều lượng thuốc sửdụng củaBN chưa phải là liều tối đa có hiệu quả

Bảng 5. Số cơn trung bình trước nhập viện trong 1 tháng

Số cơn ĐK	Số bệnh nhân	Tần suất
1 cơn	1	2,22
2 cơn	26	57,78
≥ 3 cơn	18	40

 

Có 1 ca cơn ngắn dưới 2 phút và 6 ca cơn kéo dài trên 5 phút (13,33%) và 2 BNnàonhập viện trong trạng thái ĐK. Có 20 ca (44,44% ngưng thuốc trước nhập viện; trong đó có 5 ca (25%) ngưng thuốc vì hết thuốc; 14 ca (70%) ngưng thuốc vì nghĩ hết bệnh và 1 ca (5%) không rõ lý do. Sau đây là liều thuốc sử dụng khi ra viện.

Bảng 6. Liều thuốc Valproate sử dụng khi ra viện

Liều thuốc Valproate (mg)	Sau nhập viện
400	5 BN
800	1 BN
1.000	25 BN
1.200	14 BN

 

Bảng 6. Liều thuốc Topipramate sử dụng khi ra viện

Liều thuốc Topipramate (mg)	Sau nhập viện
50	4 BN
100	17 BN

 

Có 9 ca sử dụng Phenytoin liều 200 mg/ ngày; các ca sử dụng Phenorbarbital, Levetiracetam, Gabapentin, Phenytoin vẫn như cũ và liều lượng không thay đổi. Riêng 1 ca Carbamazepin đã ngưng đổi sang Levetiracetam (vì lúc này bệnh viện hết Carbamazepin). Có 18 ca (40%) tăng liều thuốc so với ban đầu; 5 ca (11,11%) đổi thuốc và 23 ca (51,11%) thêm 1 loại thuốc. Thời gian điều trị trung bình là 7,47 ngày (ngắn nhất 2 ngày và dài nhất là 30 ngày). Chẩn đoán lúc ra viện : có 3 ca vẫn chưa thể xác định thể ĐK (6,67%).

 

BÀN LUẬN

Bàn luận về các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Giới

Hầu hết các NC về ĐK trên thế giới thì tỉ lệ bệnh ĐK ở nam thường cao hơn nữ, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. NC của Lê Văn Tuấn [8] tỉ lệ Nam/ nữ = 63,6%/ 36,4%, NC của Trần Thiện Trường [12], tỉ lệ Nam/ nữ = 56,5%/ 43,5%, NC của Dương Hữu Lễ [1], tỉ lệ Nam/ Nữ là 38,2%/ 61,8%, NC của Jukka – Peltola, Maria – Peltola [25], tỉ lệ Nam/ nữ là 51,6%/ 48,4%. Trong NC này nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ: Nam là 29 ca (64,44%); nữ là 16 ca (35,56%).

Tuổi

Tuổi trung bình trong NC này là 37,42 (nhỏ nhất là 16 tuổi và cao nhất là 71 tuổi). Kết quả này giống với kết quả NC của Jukka – Peltola, Maria – Peltola [25] thực hiện ở Phần Lan vào năm 2007 với tuổi trung bình là 42,3, trong NC của Lê Văn Tuấn [7] với tuổi trung bình là 33,59, nhỏ nhất là 14 và lớn nhất là 80, và NC của Trần Thiện Trường [12] với tuổi trung bình là 31,6, nhỏ nhất là 2 và lớn nhất là 83. Điều này cũng phù hợp vì theo kết quả NC của các nước phát triển, tỉ lệ mắc bệnh ĐK cao nhất ở lứa tuổi 30-40, những NC ở các nước đang phát triển tỉ lệ mắc bệnh ĐK cao nhất ở lứa tuổi 20-30. Theo các NC được tiến hành ở Việt Nam thì cho kết quả khác nhau, NC của Nguyễn Văn Doanh tỉ lệ mắc bệnh ĐK từ 1-40 tuổi gần giống nhau, sau đó cao vượt trội ở lứa tuổi từ 41-50, NC của Nguyễn Văn Hướng cho kết quả độ tuổi mắc bệnh ĐK cao nhất từ 10-20, NC của Nguyễn Thúy Hường cho kết quả tỉ lệ mắc ĐK cao nhất ở nhóm tuổi dưới 10 và giảm dần ở những lứa tuổi tiếp theo và có xu hướng tăng dần ở nhóm tuổi trên 50.

Nghề nghiệp

Nghề nghiệp của BN ĐK ở Việt Nam còn khác nhau giữa các NC, có thể do phần lớn các NC này dân số chọn mẫu còn khu trú theo từng địa phương, chưa có NC nào mà mẫu đại diện cho quần thể chung của dân số ĐK của Việt Nam, như trong NC của Nguyễn Văn Doanh thực hiện ở những bệnh nhân ĐK ở vùng nông thôn tỉnh Bắc Ninh thì tỉ lệ nghề làm nông cao. Điểm đặc biệt trong NC này chỉ có 11,11% BN không có nghề nghiệp nên việc nhập viện sẽ ảnh hưởng đến công việc là 88,89% người. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc điều trị đúng và đủ liều thuốc thuốc chống ĐK sẽ làm cho chất lượng sống tốt hơn cũng như không làm ảnh hưởng đến kinh tế gia đình.

Bệnh lý đi kèm

Kết quả NC của chúng tôi có 45 ca ĐK tái nhập viện có 31 ca (68,89% )có tổn thương não (bao gồm di chứng TBMMN, chấn thương sọ não, viêm màng não, tâm thần); Tăng huyết áp chiếm tỷ lệ 20%; Đái tháo đường là 6,67%. Tỷ lệ này cao hơn NC của Nguyễn Văn Diễm thực hiện năm 2015 tại bệnh viện 115 : số BN THA chiếm 22,5%, đái tháo đường chiếm 2,6%, chậm phát triển tâm thần chiếm 2,6%, tâm thần phân liệt 1,3%, bệnh parkinson 1,3%, số BN không có bệnh lý đi kèm chiếm 53 ca (69,7%). NC của Trần Thiện Trường [12],tỉ lệ có bệnh lý đi kèm là 14,8%, không có bệnh lý đi kèm là 85,2%, tỉ lệ BN có bệnh lý đi kèm cao nhất ở lứa tuổi trên 60 với 75%, trong số BN có bệnh lý đi kèm thì tăng huyết áp chiếm tỉ lệ cao nhất với 36,4%. Theo Seidenberg và cộng sự tổng kết qua 6 NC, có 26,8% – 84% BN có ít nhất 1 bệnh lý nội khoa đi kèm. Trong NC này có 33,33 % có hút thuốc lá và 37,78 % có uống rượu thường xuyên (trong đó có 1 ca nghiện rượu). Chúng ta biết rằng các thuốc chống ĐK đều có tương tác với rượu và thuốc lá, thường là giảm nồng độ thuốc

Về các lý do tái phát cơn co giật

Trong NC này có 40 ca (88,89%) tái nhập viện vì ngưng đột ngột thuốc chống ĐK cho thấy BN chưa hiểu được tầm quan trọng của việc điều trị kéo dài, chỉ giảm liều và ngưng thuốc khi có ý kiến của Bác sĩ điều trị. Thêm vào đó, có 68,89 % BN trong NC này là ĐK triệu chứng nên bắt buộc phải điều trị suốt đời. Có 20 ca (44,44%) ngưng thuốc trước nhập viện ; trong đó có 5 ca (25%) ngưng thuốc vì hết thuốc; 14 ca (70%) ngưng thuốc vì nghĩ hết bệnh và 1 ca (5%) không rõ lý do. Trong NC của Nguyễn Văn Diễm thực hiện tại BV 115 – TP. HCM [11] cũng có đến 1/3 số BN (33,3%) không tuân thủ điều trị, với lý do bao gồm có quên uống thuốc, nghĩ rằng chỉ cần uống thuốc khi có cơn, khó khăn về kinh tế, sợ tác dụng bất lợi của thuốc và nghĩ rằng bệnh không thể chữa khỏi, trong số đó quên uống thuốc chiếm tỉ lệ cao nhất với (58,33%) [2]. Như vậy, kinh tế khó khăn cũng góp 1 phần không nhỏ vào kết quả điều trị nên thuốc chống ĐK là thuốc cần có trong danh mục thuốc thiết yếu và không nên gián đoạn cấp phát thuốc như thời gian vừa qua vì nhiều lý do khác nhau.

Về liều lượng thuốc sử dụng trước và sau nhập viện

Rõ ràng là dựa trên cân nặng trung bình và liều thuốc của BN trước nhập viện, chúng ta thấy rằng BN chưa uống thuốc đủ liều chuẩn nên có sự tăng liều trong quá trình điều trị.

Bảng 7. Liều thuốc Valproate sử dụng trước và sau nhập viện

Liều thuốc

Valproate (mg)Trước nhập việnSau nhập viện40016 BN5 BN80013 BN1 BN1.0004 BN25 BN1.2002 BN14 BN

 

Bảng 8. Liều thuốc Topipramate sử dụng trước và sau nhập viện

Liều thuốc

Topipramate (mg)Trước nhập việnSau nhập viện503 BN4BN1005BN17 BN

 

Có 40% tăng liều thuốc so với banđầu; 11,11%đổi thuốc và 51,11% thêm 1 loại thuốc. Liều thuốc sửdụng choBN trong NCnàysau khi tăng liều thìtươngđồng vớiNC thực hiện năm 2015 tại BV 115 [2].

Bảng 9. Liều thuốc trong phác đồ 2 thuốc duy nhất (53 BN)

	PBB	OXC	CBZ	TPM	LEV	PHT	VAP
Trung bình	200	900	600	45,24	1000	234,78	960,87
Độ lệch chuẩn		793,73	200	21,82	353,55	48,70	375,49
Thấp nhất	200	300	400	25	500	200	250
Cao nhất	200	1800	800	100	1500	300	2000
Tổng số BN	1	3	3	21	9	23	46

Trong NC này chỉ có sử dụng tối đa 2 thứ thuốc phối hợp nhưng các trong NC khác thì việc sử dụng phác đồ 3, 4 thuốc. Dạng phối hợp nhiều nhất (4 ca) là Valproate + Topipramate; kế đến là 2 ca phối hợp Valproate và Phenytoin và 2 ca là Phenytoin với Phenobarbital. Dạng phối hợp thuốc này cũng tương tự NC của BV 115 [2] có 53 BN (69,7%) chỉ được điều trị với duy nhất 1 dạng phối hợp 2 loại thuốc. Dạng phối hợp 2 loại thuốc phổ biến nhất ở 53 BN này là Valproate + Topiramate (19 BN chiếm 35,55%) và thứ nhì là Valproate + Phenytoin (17 BN, chiếm 32%). Trong NC của S. Raghavan và cộng sự có 69 BN (69%) được điều trị với 1 sự kết hợp thuốc duy nhất trong suốt quá trình điều trị, phối hợp 2 loại thuốc phổ biến nhất là Phenytoin và Phenobarbital 27 BN (39,13%); dạng phối hợp thuốc phổ biến thứ nhì là Phenytoin+ Carbamazepine có 20 BN (29%), thứ ba Phenytoin+ Valproic acid là 12 BN (17,39%).

 

KẾT LUẬN

Có 45 BN được chẩn đoán và điều trị ĐK tái nhập viện tại khoa Thần kinh – Bv đa khoa Đồng Tháp vì co giật trong thời gian nhiên cứu:

1. Đặc điểm: tuổi trung bình là 37,42 tuổi, nam nhiều hơn nữ (64,44%). Hầu hết BN ở nơi cư trú gần bệnh viện; 88,89 % BN có công việc ổn định; 68,89% là ĐK triệu chứng cần phải điều trị suốt đời; 82,22% chỉ sử dụng 1 loại thuốc chống ĐK và liều thường thấp hơn khuyến cáo. Có 33,33 % có hút thuốc lá và 37,78 % có uống rượu thường xuyên (trong đó có 1 ca nghiện rượu).

2. Các lý do làm BN phải nhập viện điều trị: 88,89% ngưng đột ngột thuốc chống ĐK với 44,44% ngưng thuốc trước nhập viện; trong đó có 25% ngưng thuốc vì hết thuốc; 70% ngưng thuốc vì nghĩ hết bệnh và 5% không rõ lý do. Có 40% tăng liều thuốc so với ban đầu; 11,11% đổi thuốc và 51,11% thêm 1 loại thuốc.

 

KIẾN NGHỊ

– Bệnh nhân: Giáo dục bệnh nhân kiến thức về bệnh ĐK để tuân thủ điều trị và hạn chế ảnh hưởng thói quen xấu gây giảm tác dụng thuốc điều trị.

1. Bác sĩ: Cập nhật kiến thức điều trị cho BS kê đơn thuốc ĐK: thực hiện liều chuẩn tối đa, nếu không đạt kết quả thì phối hợp thêm thuốc theo phác đồ điều trị đa trị liệu.

2. Quản lý thuốc ĐK cần ổn định nguồn cung cấp vì không thể đổi thuốc đột ngột, mỗi loại ĐK cần 1 thứ thuốc phù hợp không thể thay thế nhóm thuốc khác.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Dương Hữu Lễ (2008). Tình hình quản lý bệnh động kinh tại huyện Châu Thành, tỉnh Tiền Giang. Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 12 ( 1): 1-5.

2. Đinh Huỳnh Tố Hương, Vũ Anh Nhị (2013), “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị cơn động kinh đầu tiên ở người trưởng thành”. Y Học TP. Hồ Chí Minh, Tập 17, Phụ bản của Số 1, tr: 133-137

3. Lê Quang Cường, Pierre Jallon (2003). «Điện não đồ lâm sàng», nhà xuất bản y học, tr 45-56.

4. Lê Minh (2005). «Động kinh kháng trị». Chẩn đoán và điều trị động kinh. Nhà xuất bản Đại Học quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Tr. 138-149.

5. Lê Văn Nam (2004). «Điều trị quá mức động kinh». Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh, Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, tập 8 (1): Tr.8-12.

6. LêVăn Nam (2005) «cácthuốcđiều trịđộng kinh». Chẩn đoán và điều trị động kinh. Nhà xuất bản Đại Học quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Tr.119-136.

7. Lê Văn Nam (2006). «Động kinh». Thần kinh học. Nhà xuất bản Đại Học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Tr.291-297.

8. Lê Văn Tuấn (2003). «Đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân và điều trị bệnh nhân động kinh tại khoa Thần kinh bệnh viện Chợ Rẫy». Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh, Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, tập 7, (1): 75-80.

9. Lê Văn Tuấn (2009). «Nghiên cứu ứng dụng phân loại các cơn động kinh theo triệu chứng và hội chứng thần kinh». Luận án Tiến sỹ Y học. Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

10. Lê Văn Tuấn (2015). «Động kinh». Điều trịbệnh thần kinh. Xuất bản lần thứ nhất. Nhà xuất bản Đại Học quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, Tr.133-151.

11. Nguyễn Văn Diễm (2016), « Đánh giá hiệu quả đa trị liệu ở bệnh nhân động kinh người lớn”. Luận văn tốt nghiệp CK2

12. Trần Thiện Trường (2010). «Đặc điểm bệnh động kinh được quản lý tại Thành phố Vũng Tàu năm 2009». Luận văn tốt nghiệp cao học, Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

 

Tiếng Anh

13. Beghi, E. et at (2003). «Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug», Epilepsia, 57: 1–13.

14. Charles L.P.Deckers. et at (2003). “Current limitations of antiepileptic drug therapy”. Epilepsia, 53: 1–17.

15. Clinical guideline NICE (2016). “Epilepsies: diagnosis and management”. NICE guidelines: 1-111.

16. Erik K. St. Louis (2009). Truly “Rational” Polytherapy: “Maximizing Efficacy and Minimizing DrugInteractions, Drug Load, and Adverse Effects”. Current Neuropharmacology, 7: 96-105

17. Erik K. St. Louis, William E. Rosenfeld, and Thomas Bramley (2009). “Antiepileptic Drug Monotherapy: The Initial Approach in Epilepsy Management”. Current Neuropharmacology, 7(2): 77–82.

18. J.A. French, MD. et at (2004). “Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy”. Neurology, 62: 1252-1260.

19. J Bauer, S Beyenburg, M Reuber (2004). “New drugs for the treatment of epilepsy: a practical approach”. Postgraduate Medical Journal, 80: 581-587.

20. Jay M. Margolis and et. al (2014). “Effectiveness of Antiepileptic Drug Combination Therapy for Partial-Onset Seizures Based on Mechanisms of Action”. JAMA Neurology, 71(8): 985-993.

21. Jayanti Mani (2013). “combination Therapy in Epilepsy: What, When, How and What Not!”. Journal of The Association of physicians of India, 61: 40-44

22. Jong Woo Lee and Barbara Dworetzky (2010). “Rational Polytherapy with Antiepileptic Drugs”. Pharmaceuticals, 3: 2362-2379.

23. Josemir W. Sander (2004) “The Use of Antiepileptic Drugs – Principles and Practice”. Epilepsia, 45 (6): 28–34.

24. Juan G Ochoa.MD and Selim R Benbadis.MD (2016). “Antiepileptic Drugs”. on Medscape. com.

25. Jukka- Peltolaand et at (2008). “Seizure-fredom with combination therapy in localization-related epilepsy”. Seizure, 17: 276-280.

26. Kwan. P; Brodie. M.J (2000). “Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on?”. Seizure, 9: 464–468.