Điều trị đề kháng insulin: một liệu pháp ngăn ngừa bệnh mạch máu sau đột quị thiếu máu não

Điều trị đề kháng insulin: một liệu pháp ngăn ngừa bệnh mạch máu sau đột quị thiếu máu não

BS.CKII. Đào Tiến Xuân

Trưởng khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Đa khoa Kiên giang

 Đột quỵ não do thiếu máu hoặc cơn thoáng thiếu máu não xảy ra trên hơn 14 triệu người mỗi năm¹. Nguy cơ bị bệnh lý mạch máu gia tăng trên những bệnh nhân này sau đột quỵ và việc ngăn ngừa những bệnh lý này là một trong những mục tiêu chính trong công tác chăm sóc sức khỏe cho họ. Nhằm đạt mục đích đó đã có nhiều phương cách được đề xuất dựa trên những tiến bộ mới trong y sinh học, trong đó có vai trò điều trị tình trạng đề kháng insulin.

Insulin gắn vào thụ thể insulin trên tế bào để kích hoạt các tín hiệu nội bào nhằm điều chỉnh chuyển hóa dinh dưỡng, tăng trưởng, cân bằng nội môi, trương lực mạch máu. Khi có hiện tượng tích mỡ quá mức, tế bào sẽ kìm hãm việc gửi tín hiệu từ các thụ thể insulin nhằm kháng lại tác dụng của insulin. Việc gửi tín hiệu này làm tăng lượng lipid do mất sự ức chế của việc phóng thích các acid béo từ mô mỡ, làm tăng lượng glucose do ảnh hưởng lên sự vận chuyển glucose và gây tăng huyết áp như là kết quả của sự giảm phóng thích oxid nitric. Sự hiện diện của tình trạng đề kháng insulin làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch máu, có thể gây tăng huyết áp, tăng glucose huyết, tăng insulin máu, rối loạn lipid máu, loạn chức năng nội mạc, tăng đông máu, gây viêm nhiễm và tăng tái hoạt tiểu cầu. Tình trạng đề kháng insulin xảy ra trên 69% người Mỹ trưởng thành bị thừa cân hoặc béo phì¹. Tình trạng này cũng xảy ra trên hơn 50% bệnh nhân không bị đái tháo đường mà trước đó đã bị đột quỵ não do thiếu máu hoặc cơn thoáng thiếu máu não².    

Trong những năm 80 của thế kỷ trước, người ta thừa nhận sự đề kháng insulin này góp phần gây nên biến chứng tim mạch do xơ vữa động mạch trên những trường hợp đột quỵ não và tim. Các sách lược lâm sàng để cải thiện độ nhạy cảm của insulin bao gồm tập thể dục, ăn kiêng, giảm cân và dùng thuốc². Từ đó dẫn đến các nghiên cứu về các chất nhạy cảm với insulin nhằm làm giảm bệnh lý tim mạch. Việc phát hiện PPARs (peroxisome proliferator-associated receptors), là các thụ thể trong nhân đảm trách dinh dưỡng, vào những năm 1990 và phát hiện nhóm thuốc thiazolidinediones nhạy với insulin có tính kích hoạt PPAR-γ. Các thuốc này đã được chứng minh và dùng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường. Trong nhóm thuốc đó, troglitazone bị rút khỏi thị trường do gây độc trên gan. Rosiglitazone và pioglitazone lại kết hợp suy tim mất bù. Trong nghiên cứu PROactive ( Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) , các nhà nghiên cứu phát hiện việc sử dụng pioglitazone trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và bệnh mạch máu đã làm giảm tỷ lệ tử vong chung cuộc, nhồi máu cơ tim và đột quỵ não nhưng lại gây phù, tăng cân, suy tim và ung thư bàng quang. Rosiglitazone do có liên quan đến đột quỵ tim nên bị hạn chế sử dụng. Ngoài ra, nhóm thuốc này còn kết hợp với việc gia tăng gãy xương trên người dùng. Mặc dù một quan sát trong 6 năm đã không xác nhận rosiglitazone là nguy cơ của đột quỵ tim và một nghiên cứu kéo dài 10 năm  cho thấy pioglitazone không gây ung thư bàng quang, các thuốc này chủ yếu được sử dụng trong những tình huống không phổ biến như loạn dưỡng chất béo (lipodystrophies).

 Giữa các ý kiến trái chiều kể trên, một nhóm các nhà nghiên cứu vẫn tiến hành công trình IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke). Họ theo đuổi giả định là pioglitazone có thể làm giảm tỷ lệ bệnh mạch máu trên những bệnh nhân không bị đái tháo đường nhưng có đề kháng insulin và có tiền sử bị đột quỵ não do thiếu máu hoặc cơn thoáng thiếu máu não. Các bệnh nhân này được xác nhận có đề kháng insulin dựa trên chỉ số HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance). Mức tăng insulin lúc đói phản ánh việc đề kháng insulin và việc liên kết insulin với lượng glucose lúc đói (căn cứ trên điểm số HOMA-IR) đã cho ra số đo đáng tin cậy. Trong nghiên cứu này, hơn 90% bệnh nhân có dùng liệu pháp kháng ngưng tập tiểu cầu hoặc kháng đông máu, hơn 80% không hút thuốc, hơn 75% có sử dụng statin và hơn 60% có huyết áp dưới 140/90 mmHg.

Kết quả của nghiên cứu này đã gây ngạc nhiên. Mặc dù có tiền sử trị liệu bệnh lý mạch máu não, đã có 24% bệnh nhân thuộc nhóm được dùng pioglitazone ít bị đột quỵ não hoặc đột quỵ tim hơn so với nhóm chứng trong vòng 5 năm. Cơ chế tại sao pioglitazone làm giảm tỷ lệ bệnh tim mạch vẫn chưa rõ. Có thể do pioglitazone kích hoạt PPAR-γ và cũng phần nào đó kích hoạt PPAR-α và qua đó ảnh hưởng lên sự sao chép của các gien có tác động thuận lợi trên sự nhạy cảm của insulin, sự phân phối mỡ, glucose trong huyết tương, sự chuyển hóa lipid và protein, chức năng nội mạc mạch máu và hiện tượng viêm nhiễm². Có sự giảm nhiều yếu tố nguy cơ ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu (như giảm huyết áp tâm thu, giảm đường huyết lúc đói và triglycerides), nhưng LDL cholesterol lại tăng. Bệnh nhân trong nhóm dùng pioglitazone có tần suất thấp tiến triển sang đái tháo đường mà trước đó đã được xác định trong các nghiên cứu khác về thiazolidinediones. Không thấy tác động trên suy tim hoặc ung thư. Pioglitazone có gây tăng cân, phù và gẫy xương nặng cần nhập viện điều trị. Đây là những tác dụng phụ của thiazolidinediones đã từng được biết.

Các phát hiện này có thể làm tăng việc sử dụng pioglitazone một cách rộng rãi nhưng vẫn còn tồn tại nhiều điều kiện. Các bệnh nhân trong nghiên cứu IRIS có những tiêu chuẩn chặt chẽ (bao gồm loại trừ không bị suy tim) và cần xét nghiệm insulin chuẩn. Bệnh nhân bị tổn thương thần kinh ít, và đáp ứng với pioglitazone có thể khác nhau trên những bệnh nhân có những tổn thương đáng kể. Tuy nhiên, pioglitazone gợi ý một phương thức điều trị quan trọng trong việc ngăn ngừa tai biến mạch máu tái phát trên những bệnh nhân đã mắc bệnh mạch não có chọn lọc. Kết quả của nghiên cứu IRIS có thể sẽ kích thích sự tìm kiếm các thuốc có tác dụng ngay chính trên các bệnh mạch máu. Các vị trí gắn kết PPAR-γ khác nhau có tác động lên đáp ứng của thuốc gợi ý bề mặt gen của bệnh nhân có đề kháng với insulin có thể đồng dạng gen với những người đạt lợi ích từ pioglitazone nhưng vẫn tránh được các tác dụng phụ.   

Một thời gian dài hơn hai thập kỷ cho thấy yếu tố nhạy cảm với insulin làm giảm tần suất các bệnh lý mạch máu trên những bệnh nhân có đề kháng với insulin. Các thuốc làm tăng nhạy với insulin đồng thời được đề cao như kẻ cứu mạng các bệnh chuyển hóa cũng như bị dèm pha như một nỗi sợ hãi cho sức khỏe cộng đồng nhưng tất cả điều này vẫn dẫn tới các chiến lược điều trị nhằm cải thiện sức khỏe của người bệnh.             

Tài liỆu THAM KHẢO

1. Semenkovich C.F. Insulin resistance and along, strange trip. N Engl J Med 2016; 374: 1378-79.
2. Kernan W.N, Viscoli C.M, Furie K.L, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321-31.