Sử Dụng MYDOCALM (TOLPERISONE) Trong Lâm sàng thần kinh

TÓM TẮT

Co cứng cơ là biểu hiện của tăng trương lực cơ, hậu quả của tổn thương hoặc mất dẫn truyền thần kinh của đường vận động đi từ vỏ não xuống tủy sống. Co cứng cơ là một đặc điểm của hội chứng tổn thương tế bào thần kinh vận động trên thường gặp trong một số bệnh của hệ thần kinh trung ương. Trong các phương thức xử trí co cứng cơ bao gồm điều trị nội khoa, ngoại khoa, vật lý, phục hồi chức năng và y học cổ truyền, sử dụng MYDOCALM là một giải pháp dược lý quan trọng. MYDOCALM (Tolperisone) là một thuốc giãn cơ tác động trung ương đã được sử dụng ở Việt Nam từ những năm 70 trước đây. Theo các tài liệu đã xuất bản và kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi, thuốc đem lại lợi ích trong điều trị các chứng co cứng cơ sau các bệnh mạch máu – thần kinh, chấn thương thần kinh, di chứng nhiễm khuẩn thần kinh, bệnh não trẻ em, đau thắt lưng, xơ cứng rải rác, nhức đầu do rối loạn vận mạch, co thắt khi viết, co thắt cơ nửa mặt v.v… MYDOCALM được dung nạp tốt và tác dụng không mong muốn thường nhẹ.

Mức liên quan đến đặc tính vật chất của mô, ví dụ kháng lực chủ động đối với sự kéo giãn. Riêng đối

Bệnh thần kinh có thể do nhiều nguyên nhân với loại cơ xương, trương lực cơ là thành quả của như nhiễm khuẩn, nhiễm độc, chấn thương, khối các cơ chế kích thích và ức chế tế bào thần kinh; u, rối loạn mạch máu, thoái hóa v.v…Các dấu sự kích thích đó còn được tăng cường trong hội hiệu và triệu chứng lâm sàng là những chỉ báo chứng tế bào thần kinh vận động trên. Về mặt tổn thương đã xâm phạm hệ thần kinh trung giải phẫu chức năng, trương lực cơ chịu sự chi

ương hay ngoại vi hoặc cả hai. Khi thăm khám bệnh nhân, một đặc điểm đáng chú ý là tăng phối của hệ thực vật, đặc biệt về mặt dược lý. trương lực cơ có thể xuất hiện ở mọi giai đoạn Co cứng cơ trong tăng trương lực cơ là hậu quả tiến triển của bệnh với biểu hiện co cứng cơ. của tổn thương hoặc mất dẫn truyền của đường

Trương lực là trạng thái hoạt động thường vận động đi từ vỏ não xuống tủy sống, bao gồm xuyên liên tục hoặc còn được gọi là độ căng ngoài đường tháp và các đường cận tháp. Các đường tháp và lưới – gai vùng lưng ức chế trương lực còn các đường cận tháp đóng vai trò kích thích. Do đó tình trạng co cứng cơ phụ thuộc vào vị trí tổn thương tại hệ thần kinh trung ương và sự kết hợp với các đường dẫn truyền bị tổn thương. Co cứng cơ là một đặc điểm của hội chứng tổn thương tế bào thần kinh vận động trên thường gặp trong một số bệnh của hệ thần kinh trung ương.

II. NGUYÊN NHÂN PHỔ BIẾN CỦA CO CỨNG CƠ

Ở não hay gặp các bệnh mạch máu – thần kinh với các thể chảy máu não, nhồi máu não, dị dạng mạch não. Các tổn thương não mắc phải bao gồm chấn thương sọ – não, thiếu ôxy não sau phẫu thuật, nhiễm khuẩn thần kinh như viêm não, viêm màng não, viêm não – màng não. Di chứng của các bệnh lý trên thường là liệt nửa người co cứng do tổn thương bó tháp. Đối với trẻ em còn phải chú ý đến các trường hợp bại não gây chậm phát triển tâm lý – vận động với các bệnh cảnh như liệt nửa người, liệt hai bên và có khi kèm thêm múa giật – múa vờn.

Ở tủy sống, các tổn thương có thể do chấn thương như hỏa khí thời chiến và các tai nạn trong giao thông, sinh hoạt hay lao động ở thời bình. Tổn thương tủy sống không do chấn thương thường do viêm tủy cắt ngang, ép tủy, xơ cứng rải rác. Đặc biệt bệnh xơ cứng rải rác có thể xâm phạm cả não và tủy sống.

Đối với hệ vận động, các bệnh cơ – xương – khớp như thoát vị đĩa đệm, thoái hóa cột sống vùng cổ hoặc vùng lưng v.v… cũng hay gây co cứng các cơ liên quan.

Ngoài ra trong các bệnh gây co cứng cơ, cũng cần nhắc đến các chứng bệnh gây rối loạn trương lực như vẹo cổ, co thắt cơ nửa mặt, co thắt khi viết. Trường hợp đặc biệt khi nhiễm vi khuẩn Clostridium tetani, bệnh nhân có thể bị các cơn làm co thắt các cơ vùng đầu, mặt, cổ và lưng dẫn đến tư thế đầu ngửa ra sau, mặt nhăn, ngực ưỡn lưng cong, duỗi cứng tứ chi, khó thở, mặt tím tái (tư thế uốn ván).

III. XỬ TRÍ TĂNG TRƯƠNG LỰC CƠ

Dựa trên bệnh sử và qua thăm khám thần kinh cũng như toàn trạng, có thể phân biệt các bệnh cảnh như: co cứng cơ (spasticity), co thắt cơ (spasm), co vặn (torsion spasm), co rút (contracture), chuột rút (cramp). Như vậy có thể phân định được co cứng tháp với co cứng ngoại tháp và đôi khi loại trừ được co cứng giả dạng do nguyên nhân tâm căn. Đồng thời cũng xác định được giai đoạn tiến triển là cấp tính, bán cấp, kéo dài hoặc mạn tính. Hơn nữa còn phải chú ý tới các yếu tố ảnh hưởng tới tình trạng co cứng như: nhiễm khuẩn (cục bộ hay toàn thể), huyết khối tĩnh mạch sâu, gãy xương, loét do tỳ đè, sỏi tiết niệu, tình trạng bàng quang và ruột, tư thế thứ phát do cơ cứng cũng như cảm xúc tâm lý của bệnh nhân (lo âu, hoảng sợ, trầm cảm, mặc cảm).

Căn cứ vào bệnh cảnh lâm sàng sẽ đề ra các phương thức xử trí như điều trị nội khoa, ngoại khoa, vật lý, dược lý, phục hồi chức năng, y học cổ truyền. Tùy theo chỉ định chuyên khoa các phương thức trên có thể được tiến hành riêng hoặc kết hợp. Trong bài này, chúng tôi chú trọng tới sử dụng dược lý trong lâm sàng.

Các tài liệu trong các sách giáo khoa, dược điển, dược thư và y văn quốc tế liệt kê rất nhiều thuốc và biệt dược khác nhau. Các chỉ định, ưu điểm, tác dụng không mong muốn qua các nghiên cứu cho thấy giá trị của từng loại thuốc trong thực hành. Các thuốc như Carisoprodal, Chlorzoxazon, Chlorphenesin, Mephenesin, Methocarbamol, Diazepam, v.v… đã được dùng nhiều nhưng nói chung thường phải cần liều cao mới đạt hiệu quả. Đặc biệt trong cấp cứu bệnh nhân mắc bệnh uốn ván thể nặng có khi cần sử dụng Diazepam truyền tĩnh mạch. Các thuốc có tác dụng tốt được nói đến nhiều là Baclofen, Cyclobenzaprin, Dantrolen, Eperison, Tizanidin, Tetrazepam, Tolperisone. Trước kia Phenol được dung để phong bế vào cơ hoặc tiêm cục bộ và ngày nay là độc tố A của Botulinum. Dưới đây chúng tôi đề cập đến MYDOCALM (Tolperisone) là biệt dược được sử dụng ở khoa Thần kinh Bệnh viện Bạch Mai từ những năm 70 trước kia.

IV. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ HọC CỦA MYDOCALM

MYDOCALM, tên biệt dược của Tolperisone, là chất 1 – piperidin – methyl – 3 – p – tolyl – propanon – 3 hydroclohydrat, một dẫn xuất của piperidin. Theo y văn, Tolperisone có cấu trúc tương tự như các thuốc gây tê cục bộ, ví dụ Lidocain. Tuy nhiên thuốc lại không có hoạt tính giống Lidocain vì tác dụng trên sự thẩm thấu kali ở khu vực ngưỡng cơ bản khác các thuốc gây tê cục bộ. Trong nghiên cứu mô hình phân tử, FELS đã kết luận Tolperisone tác động thông qua vị trí thụ thể tê cục bộ trên các kênh natri phụ thuộc điện thế. Tác dụng trên sự thẩm thấu kali kết hợp với giảm thẩm thấu natri khiến cho Tolperisone có xu hướng làm giảm kích thích và do đó có tác dụng chống co cứng qua các nghiên cứu lâm sàng. Một số công trình cũng cho thấy tình trạng ức chế phụ thuộc kênh natri kết hợp với ức chế kênh calci của Tolperisone cũng giống như các thuốc khác là có hiệu lực đối với các rối loạn gây co cứng nhưng ít có nguy cơ gây tác dụng không mong muốn về mặt vận động. Ngoài ra tác dụng ức chế trên các kênh calci phụ thuộc điện thế chỉ báo gián tiếp là Tolperisone cũng có thể làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh. SLUSHER và cs., khi nghiên cứu các chất có khả năng đối vận với cocain đã thấy ái tính thấp nhưng vẫn có thể phát hiện được của Tolperisone gắn vào chất vận chuyển dopamin ở vị trí trước khớp thần kinh kèm với ức chế tái hấp thu dopamin.

Sau khi uống vào, Tolperisone được hấp thu tốt ở ruột non. Thời gian bán thải của thuốc là từ 1,46 giờ đến 2,47 giờ trong huyết thanh người. Dùng thuốc đường tĩnh mạch thấy dưới 0,1% được thải ra theo nước tiểu. Độ thanh thải huyết tương toàn phần là 1,9 ± 0,41/giờ/kg ở người và thời gian bán thải trung bình khoảng 2,5 giờ. Thuốc được chuyển hóa mạnh ở gan và các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thuốc được trình bày dưới dạng viên nén bao phim 50 mg và 150 mg. Liều dùng hàng ngày cho người trưởng thành trung bình là 150 mg, tối đa là 450 mg, chia uống ba lần.

Liều hàng ngày khuyến cáo cho trẻ em dưới 6 tuổi là 5 mg/kg thể trọng; cho trẻ từ 6 đến 14 tuổi là 2-4 mg/kg thể trọng, chia làm 3 lần.

V. TÁC DỤNG LÂM SÀNG

Có nhiều thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng đã xuất bản cho thấy sự cải thiện lâm sàng có ý nghĩa thống kê ở các bệnh nhân bị co thắt cơ với bệnh nguyên khác nhau. Năm 2008, Van Tudler xuất bản Tổng quan của Cochrane về “Thuốc giãn cơ cho đau thắt lưng cấp không đặc hiệu” và tuyên bố một thử nghiệm có chất lượng cao (Praztel, 1996) cho thấy bằng chứng đáng chú ý là tolperisone hiệu quả hơn so với giả dược ở các bệnh nhân đau thắt lưng mạn tính. Năm 2012 Rao và cộng sự đã xuất bản các kết quả một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng so sánh hiệu quả và độ an toàn của tolperisone với thiocolchicoside và đã chứng minh tính vượt trội của tolperisone. Các kết quả của một nghiên cứu quan sát trên 900 bệnh nhân bị co thắt cơ gây đau liên quan đến các bệnh viêm hoặc thoái hóa cũng cho thấy tolperisone là một lựa chọn an toàn và hiệu quả trong điều trị đau thắt lưng (Prabhoo, 2011). Một nghiên cứu quan sát khác trên 165 bệnh nhân đã chứng minh hiệu quả và độ dung nạp tốt của tolperisone (Bhupesh Dewan, Nisha Philipose, 2011).

Theo các kết quả của một nghiên cứu ở Nga sử dụng Mydocalm trong điều trị cho bệnh nhân mắc hội chứng đau thắt lưng mạn tính (hỗ trợ cho thuốc kháng viêm không steroid) cho thấy hiệu quả giảm đau, tăng khả năng vận động và cải thiện các chỉ số chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân (Chernysheva, 2005).

Nhiều nghiên cứu khác báo cáo hiệu quả của Tolperisone đối với co cứng cơ hàm gây đau (Inovay, 1991), đau cơ sau tập luyện, co cứng cơ sau tai biến mạch não (Stamenova, 2005; Kovalchuk, 2008), liệt cứng nửa người sau chấn thương hoặc do bệnh thần kinh trung ương (Melka, 1997; Dömötör, 1989), co thắt cơ khi viết, co thắt cơ do bệnh cột sống hoặc các khớp kế cận, bệnh cơ tăng trương lực, xơ cứng rải rác, đau xuất xứ thần kinh, bệnh mạch máu ngoại vi và cả nhức đầu kiểu căng thẳng (Soloveva, 2005; Csányi, 1989).

Không giống các thuốc giãn cơ tác động trung ương khác, ví dụ Baclofen hoặc Dantrolen, Tolperisone không gây yếu cơ và nói chung được dung nạp khá tốt. Hơn nữa, thuốc này cũng không có tác dụng an thần và không ảnh hưởng đến các chức năng tâm trí. Tác động này đã được chứng minh trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi (Dulin, 1998).

Các tác dụng không mong muốn như đau cơ, yếu mệt, choáng váng thường nhẹ và không phải ngừng thuốc. Y văn có đề cập đến một số phản ứng quá mẫn cảm như nổi mề – đay, phù mạch, khó thở, choáng phản vệ có thể xẩy ra nhưng hiện chưa biết rõ cơ chế của các phản ứng kiểu dị ứng đó.

Các nghiên cứu theo quy chuẩn về an toàn được lý, liều độc, độc tính với gien và sinh sản không thấy thuốc gây nguy hại cho người. Tuy vậy không nên dùng Tolperisone cho phụ nữ mang thai, nhất là trong ba tháng đầu của thai kỳ cũng như khi nuôi con bằng sữa mẹ.

VI. CÁC LỢI ÍCH CỦA MYDOCALM TRONG LÂM SÀNG THầN KINH

Tolperisone đã được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam từ những năm 1975. Dựa trên kinh nghiệm sử dụng và những bằng chứng lâm sàng trong gần 40 năm qua, trong chuyên khoa Thần kinh học, Mydocalm tỏ ra có hiệu quả đáng kể và được dung nạp tốt trong các trường hợp sau:

Di chứng co cứng sau tai biến mạch não, sau chấn thương sọ – não

Di chứng liệt cứng sau viêm tủy, viêm màng nhện tủy sống

Di chứng liệt vận động do co cứng sau nhiễm khuẩn thần kinh như viêm não, viêm màng não, viêm não – màng não

Bệnh não trẻ em có co cứng gây hạn chế vận động: bại não, hội chứng Little

Bệnh xơ cứng rải rác, bệnh xơ cứng cột bên teo cơ

Nhức đầu do rối loạn vận mạch, nhức đầu kiểu căng thẳng (tension – type headache)

Co thắt cơ nửa mặt (hemifacial spasm)

Vẹo cổ (torticollis), co thắt khi viết (writer’s cramp)

Đau thắt lưng do thoát vị đĩa đệm, thoái hóa cột sống.

Trong thực hành, còn phải sử dụng thêm một số thuốc khác tùy theo nguyên nhân, bệnh cảnh lâm sàng và thực trạng bệnh nhân. Đồng thời cần kết hợp một số phương thức trị liệu của phục hồi chức năng. Đối với mọi bệnh nhân, nhất là các trường hợp có nhiều cơn co cứng gây đau, luôn cần có sự hỗ trợ của liệu pháp tâm lý.

VII. KẾT LUẬN

MYDOCALM (Tolperisone) là một thuốc có tác dụng trung ương gây giãn cơ. Ra đời từ năm 1961 và được sử dụng rộng rãi trên thế giới, thuốc có tác dụng tốt đối với các chứng co cứng

cơ do tăng trương lực cơ. Qua kinh nghiệm thực tế nhiều năm, chúng tôi thấy các trường hợp có biểu hiện co cứng cơ sau tổn thương xâm phạm hệ thần kinh trung ương do nhiễm khuẩn, chấn thương, rối loạn mạch máu hoặc hệ vận động đã tiến triển tốt sau khi được dùng MYDOCALM. Nói chung thuốc được dung nạp tốt và rất ít gây tác dụng không mong muốn. Kết hợp với các thuốc điều trị nguyên nhân chủ yếu và phục hồi chức năng, MYDOCALM là một phương thức dược lý thuận lợi trong lâm sàng thần kinh.

Summary

USE OF MYDOCALM IN CLINICAL NEUROLOGY

Spasticity is the increase of muscle tone resulting from damage or loss of neural transmission in the cortico – spinal pathway. Spasticity is a characteristic of the upper motor neuron syndrome usually seen in some diseases of the central nervous system. Among various methods of management including medical therapy, surgical intervention, physiotherapy, functional rehabilitation and traditional medicine, the use of MYDOCALM is an important pharmacological option. MYDOCALM (Tolperisone), a centrally acting muscle relaxant, has been used in Vietnam since the early seventies. According to the published evidences and our clinical experience this drug has a favourable benefit-risk ratio in the treatment of spasticity following neuro – vascular diseases, neuro – trauma, sequelae of neuro – infections, infantile encephalopathies, low back pain, multiple sclerosis, vascular headache, writer’s cramp, hemifacial spasm. Its tolerability is excellent and rare adverse effects are usually mild.

TÀI LIỆU THAM KHảO

1. Trần Ngọc Ân. Bệnh thấp khớp. Nhà xuất bản Y học, 1993.

2. Nguyễn Chương, Lê Đức Hinh. Sổ tay Hội chứng Thần kinh Bệnh thần kinh. Nhà xuất bản Y học, 1974.

3. Nguyễn Văn Chương. Thực hành lâm sàng Thần kinh học, tập V: Điều trị học. Nhà xuất bản Y học, 2010.

4. Lê Đức Hinh. Thuốc dùng trong lâm sàng thần kinh. Trong cuốn: Bộ môn Thần kinh học: Bài giảng Thần kinh học. Đại học Y Hà Nội, 1986; 144 – 156.

5. Lê Đức Hinh, Nguyễn Chương. Thần kinh học trẻ em. Nhà xuất bản Y học, 1994.

6. AMINOFF MJ, et al.Neurology in clinical practice, 3rd ed. Churchill Livingstone, 1998.

7. BHUPESH DEWAN, NISHA PHILIPOSE. A Post-Marketing Surveillance Study of Tolperisone: It’s Use in the General Clinical Practice in India, 2011; (http://www.jcdr.net/article_fulltext.asp?issn=0973­709x&year=2011&month=June&issue =3&id=1337)

8. CHERNYSHEVA, BAGIROVA. Mydocalm in the complex therapy of chronic low back pain syndrome; Journal of Clinical Medicine, 2005; 83 (11): 45-49, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16404939)

9. CSÁNYI, 1989, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2686081)

10. DÖMÖTÖR, E. Intensive postoperative mydeton therapy of traumatological patients, 1989, 37 (4) 230-3 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2631291)

11. DULIN J, et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50mg and 150mg Tolperisone hydrocholoride. Results of a prospective randomized double –blind placebo controlled trial. Pharmacopsychiatry, 1998; 31:37-42.

12. FELS G. Tolperisone: evaluation of the lidocaine – like activity by molecular modeling. Arch Pharm (Weinheim) 1996; 329;171-178.

13. GOETZ CG, PAPPERT. Textbook of clinical neurology. WB Saunders Co, 1999.

14. HINCK D, KOPPENHOFER E. Tolperisone, a novel modulator of ionic currents in myelinted axons. Gen Physiol Biophys, 2001; 20:413-429.

15. INOVAY, 1991, Several years of observation with Mydeton in the treatment of lockjaw (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/1811331)

16. KOCSIS P, et al. Tolperisone – type drugs inhibit spinal reflexes via blockade of voltage – gated sodium and calcium channels. THERAJPET, 2005; 1237 – 1246.

17. KOVALCHUK, SKOROMETS, VASIL’EVA: Comparative efficacy of different muscle relaxants in the rehabilitation of post-stroke patients with spasticity; Journal of Neurology and Psychiatry, 2008; 108:8

18. MELKA, A., HAIMANOT, R.T. (1995) Tolperisone HCl (Mydocalm): A Randomized Doubleblind and Placebo Controlled Drug Trial. International Conference on Lathyrus and Lathyrism, Addis Ababa, Ethiopia. Book of Abstracts, pp 31-32. RGD 48640 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9577009)

19. NOSEWORTHY JH, (ed). Neurological Therapeutics Principles and Practice, 2nd ed. Informa Health, 2000.

20. ONO H, FUKEDA H, KUDO Y. Mechanism of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action. J Pharmacobiodyn, 1984; 7: 171 – 176.

21. ONO H, MATSUMOTO K, KATO K, et al. Effects of tizanidine, a centrally acting muscle relaxant, on motor systems. Gen Pharmaco, 1986; 17: 137 – 142.

22. PRABHOO, et al. A phase IV observational multi-centre, open-label study on efficacy and safety of tolperisone