Quan điểm mới: Hoạt tính tự vệ nội sinh, Tính mềm dẻo, Sự tái tạo thần kinh và lý luận trị liệu trong bệnh lý thần kinh

Quan điểm mới: Hoạt tính tự vệ nội sinh, Tính mềm dẻo, Sự tái tạo thần kinh và lý luận trị liệu trong bệnh lý thần kinh

GS.TS. Nguyễn Văn Chương
Bệnh viện Quân y 103 – Học viện Quân y

1. MỞ ĐẦU

Não người luôn là chủ đề nghiên cứu rộng lớn và quan trọng nhất trong nhiều ngành khoa học như Y – Sinh học, Tâm lý học, Tin học… Những hiểu biết ngày nay về cấu trúc và chức năng của não là những kiến thức rất cơ bản và là cơ sở tin cậy cho các nghiên cứu tương lai. Với kỹ thuật phân tích hình ảnh tiên tiến ngày nay, những nghiên cứu về hình thái, chức năng của não bộ đang có những tiến bộ nhảy vọt và mang lại nhiều lợi ích trong việc ứng dụng điều trị bệnh.

– Đặc điểm não bộ:

Não bộ là một cơ quan rất hoàn thiện trong cơ thể con người, não được chia thành nhiều tầng, nhiều đoạn (bán cầu não, thân não và tiểu não), bán cầu não và tiểu não lại được chia thành nhiều thùy, nhiều hồi…với những chức năng phức tạp khác nhau. Người ta nói, nhiệm vụ của các vùng trong não có tính chuyên hóa rất cao, hơn 100 tỷ neuron thần kinh trong não người được phân bố theo các vùng chức năng (functional areas) hay còn gọi là các vùng chiến lược (strategic aereas) đảm bảo cho các chức năng phong phú phức tạp như: các chức năng cao cấp của não (ý thức, ngôn ngữ, tư duy, cảm xúc, trí tuệ…), chức năng vận động, chức năng cảm giác, chức quan thực vật, chức năng giác quan…. Để quản lý và điều hành các hoạt động của cơ thể cho nhuần nhuyễn và phù hợp, não được phân tầng trung ương (gồm não và tủy sống) và ngoại vi (gồm các hạch thực vật, các dây, rễ thần kinh), nhiều vùng chức năng được kết nối với nhau, phối hợp và hỗ trợ nhau.

– Nhu cầu về tính toàn vẹn: não là một bộ máy – một sản phẩm rất tinh vi của tạo hóa. Não chỉ có thể hoàn thành nhiệm vụ phức tạp của mình khi mà tất cả các vùng chức năng còn được nguyên vẹn về mặt giải phẫu và còn hoàn thiện về chức năng sinh lý.

– Đời sống dinh dưỡng của não: rất khác các cơ quan khác, não có nhu cầu dinh dưỡng cao và khắt khe. Để cho100 gam não hoạt động trong một phút nó đòi hỏi một lưu lượng máu tuần hoàn khoảng 50-60ml, lượng glucose cần thiết là khoảng 6mg và lượng oxy là 4ml. Xét về khối lượng, não người nặng khoảng 1,5kg và chỉ bằng khoảng 1/40 trọng lượng cơ thể nhưng nó cần sử dụng phần năng lượng bằng 1/10 năng lượng của toàn bộ cơ thể và nguồn năng lượng này phải được đảm bảo liên tục và rất ổn định. Chỉ với mấy con số này thôi đã cho thấy Tạo hóa tạo ra bộ não con người- coi não là một sản phẩm sinh học cao quý trong cơ thể và đồng thời cũng rất ưu tiên cho não bộ về mặt dinh dưỡng. Não người không có dự trữ oxy và lượng đường dự trữ chỉ đủ tiêu thụ trong vòng 2 phút, vì vậy cho nên chỉ sau vài phút thiếu máu là tổ chức não sẽ bị hoại tử. Như vậy đảm bảo dinh dưỡng đúng và đủ cho não là công việc rất quan trọng.

Chính vì những lẽ đó mà có ý kiến cho rằng “Não người là một tổ chức sinh học quý phái và đỏng đảnh”.

Hoạt động cấp cứu điều trị bệnh lý cấp tính của não đòi hỏi phải rất khẩn trương và chính xác cũng vì vậy.

– Tổn thương và phục hồi não bộ:

Trong nhiều thập kỷ trước đây, vấn đề phục hồi thần kinh được đề cập tới với hai đích tác động chính là các tế bào thần kinh và các đường dẫn truyền. Trong thập niên  vừa qua khoa học đã đạt được nhiều thành tựu quan trọng trong nghiên cứu và thu được nhiều kiến thức mới trong thực nghiệm. Ngành khoa học thần kinh đã có những bước phát triển mạnh mẽ, nhiều thành tựu nghiên cứu về tổn thương và phục hồi não đạt được đã mang lại những luận thuyết mới trong điều trị học trên lâm sàng. Những khái niệm mới như Đơn vị Thần kinh – Mạch máu (Neurovascular unit), tính mềm dẻo thần kinh (Neuroplasticity), dinh dưỡng thần kinh (Neurotrophicity), bảo vệ thần kinh (Neuroprotection), sinh thần kinh (Neurogenesis), sinh mạch máu (Angiogenesis)…đang mở ra những không gian rộng lớn hơn cho tư duy và hành động trong công tác chăm sóc sức khỏe thần kinh của đại đồng.Khi chỉ một phần rất nhỏ của não bị khuyết hoặc bị tổn thương hoại tử, trên lâm sàng đã xuất hiện các triệu chứng tương ứng, khi tổ chức não tổn thương được lành trở lại thì cấu trúc vùng phục hồi đó (sẹo thần kinh) không còn hoàn toàn là tổ chức thần kinh chuyên biệt nữa, không đảm bảo được các hoạt động bình thường của vùng não đó, nên nhiều rối loạn chức năng còn lưu lại ở dạng các di chứng trên cơ thể người bệnh.

–    Suy rộng ra: các cấu trúc thần kinh trung ương nói riêng bao gồm cả tủy sống và cấu trúc thần kinh ngoại vi cũng vậy, đều chịu sự ảnh hưởng và chi phối bởi các nguyên lý mớii đã được đề cạp ở trên.

–   Nhu cầu cập nhật kiến thức liên tục và thái độ của chúng ta:

Ngành thần kinh học đang đứng trước những thử thách lớn, những hạn chế trong hiểu biết về chẩn đoán, điệu trị, dự phòng các bệnh thần kinh kinh điển còn chưa được giải quyết thỏa đáng thì lại có nhiều bệnh thần kinh mới được phát hiện và còn nhiều những biểu hiện tổn thương thần kinh được khẳng định trên lâm sàng nhưng chưa tìm thấy nguyên nhân của nó.

Sự phát triển mạnh mẽ của ngành công nghiệp dược phẩm với những nhóm hoạt chất mới cùng rất nhiều các biệt dược lưu thông trên thị trường. Bên cạnh đó còn có câu hỏi đặt ra “Tổ chức này hoặc tổ chức kia, nước này, nước khác đã cho phép chưa”? và chưa thể loại trừ ảnh hưởng của yếu tố thị trường trong vấn đề này. Trước hoàn cảnh đó đòi hỏi các nhà lâm sàng phải không ngừng học hỏi nâng cao trình độ, tiếp cận các thông tin mới mẻ. Người bác sĩ cần phải có bản lĩnh để trả lời câu hỏi “Thuốc nào phù hợp cho bệnh nhân của ta?”.

Các phương pháp chữa bệnh thường xuyên được đổi mới với những khuyến cáo của rất nhiều tổ chức chuyên ngành trên thế giới, của từng châu lục và thậm chí của mỗi quốc gia. Một câu hỏi mà ta luôn phải trả lời là “Làm theo tổ chứ nào? nước nào và tại sao? Khiến chúng ta rất dễ bị chi phối. Cần lưu ý rằng mỗi khuyến cáo đều có thể bị khuyến cáo sau nó phủ nhận, vấn đề chỉ là khi nào?

Thậm chí trong những trường hợp cực đoan, một phác đồ điều trị cho một tình trạng bệnh lý hoặc một bệnh nhất định đã được soạn thảo và ban bố bởi một cơ quan thầm quyền, bắt buộc người thày thuốc phải tuân thủ, khiến tính linh hoạt, sáng tạo trong cấp cứu điều trị bệnh trở nên khó khăn.

Và còn nhiều những thách thức khác nữa.

Càng nhiều thông tin, càng nhiều sự lự chọn thì một nhà lâm sàng chưa có nhiều kinh thường hay bị chi phối và rất rễ bị phụ thuộc. Trong thực tế đã không ít những trường hợp như vậy.

Trong mọi hoàn cảnh, người thày thuốc phải là người đại diện chân chính cho quyền lợi của bệnh nhân; vững vàng, bản lĩnh để có lựa chọn phù hợp nhất với mục tiêu mang lại lợi ích cho bệnh nhân.

Một quyết định phù hợp bao gồm:

–       Phù hợp với điều kiện, hoàn cảnh của Việt Nam.

–       Phù hợp với cơ thể bệnh

–      Phù với điều kiện, hoàn cảnh của bệnh nhân

–      Tuân thủ nguyên tắc kinh tế điều trị: đầu tư tối ưu (không chạy theo mốt dùng thuốc đắt, công nghệ cao nếu không cần thiết, không ham giá rẻ).

Muốn vậy người thày thuốc phải nắm vững các nguyên lý y học và thần kinh cơ bản làm cơ sở cho một tư duy sáng tạo, linh hoạt trong lực chọn.

Thập niên vừa qua có nhiều quan điểm mới mẻ được phát triển trên cơ sở kế thừa và làm sáng tỏ kiến thức cũ, mở rộng thêm lý luận điệu trị.

Nay xin được điểm lại một số thông tin mới liên quan tới phục hồi thần kinh để đồng nghiệp cùng tham khảo.

2. QUAN ĐIỂM MỚI VỀ TỔN THƯƠNG VÀ PHỤC HÒI THẦN KINH

2.1. Đơn vị Thần kinh – Mạch máu

– Y học phục hôi (Repair Medicine): ngày nay xác định, muốn tác động phục hồi thần kinh thì vấn đề không phải chỉ là tác động lên tế bào thần kinh và các đường dẫn truyền, mà một khái niệm mới đã được xác lập là Đơn vị Thần kinh-Mạch máu (ĐVTK-MM).

– Định nghĩa ĐVTK-MM: các nơron, thần kinh đệm, các tế bào quanh mạch và tế bào mạch máu tựu chung lại được gọi là ĐV TK-MM, chúng có mối liên quan chặt chẽ với nhau và hoạt động trong sự hài hòa thống nhất cao nhằm duy trì tình trạng nội môi, đảm bảo tồn tại và phát triển cấu trúc chức năng thần kinh của vi môi trường não.

– Cấu tạo ĐVTK-MM gồm:

+ Tế bào thần kinh gồm có: nơron (neurons) và tế bào sao (astrocytes)

+ Tế bào thần kinh đệm (gliom cells)

+ Tế bào mạch máu: gồm tế bào nội mô (endothels) và cận bào (pericyte/myocyte)

+ Tế bào quanh mạch (perivascular cells) (Hình 1).

Hình 1. Cấu tạo Đơn vị Thần kinh – Mạch máu

– Chức năng ĐVTK-MM: các tế bào trong ĐVTK- MM phối hợp hoạt động để đảm bảo:

+ Điều chỉnh tuần hoàn.

+ Trao đổi qua hàng rào Máu – Não.

+ Giám sát miễn dịch.

+ Hỗ trợ dinh dưỡng.

+ Giữ cân bằng nội môi.

Theo Berislav V. Zlokovic (2008), sự điều chỉnh chức năng thần kinh mạch máu bình thường phụ thuộc vào tế bào mạch máu, tế bào TK và TB ngoài mạch, đó là:

+ Điều chỉnh dòng máu.

+ Đảm bảo tương tác ma trận tế bào.

+ Đảm bảo tính thấm vi mạch.

+ Chuyển hóa các chất dẫn truyền thần kinh.

+ Điều chỉnh quá trình sinh thần kinh.

+ Điều chỉnh quá trình sinh mạch máu.

– Ý nghĩa: như vậy ĐVTK-MM là một cấu trúc cơ sở, một chỉnh thể chức năng hoàn thiện đảm bảo cho não thực hiện các hoạt động sống của nó. Thực chất nó là đối tượng tác động trong y học phục hồi (theo quan điểm mới) thay vì tế bòa thàn kinh và đường dẫn truyền thần kinh (theo quan điểm cũ).

2.2. Quan niêm mới về các quá trình sinh lý cơ bản và cơ chế bệnh sinh thần kinh

Bảng 1. Các khái niệm mới

Quá trình sinh lý cơ bản	Cơ chế sinh lý bệnh
– Quá trình bảo vệ thần kinh– Tính mềm dẻo thần kinh– Quá trình sinh thần kinh hoặc Tái sinh thần kinh.	– Thay đổi đặc tính kích thích– Các gốc tự do– Rối loạn chức năng chuyển hóa– Viêm – Các quá trình giống chết theo chương trình (necrosis, Anoikis, apoptosis like) – Tổng hợp sai protein – Đặc tính di truyền cá thể thay đổi
HỆ THỐNG BẢO VỆ THẦN KINH	CƠ CHẾ TỔN THƯƠNG THẦN KINH

Như vậy vấn đề đặt ra trong y học phục hồi là: điều trị bệnh cần dùng các biện pháp củng cố hệ thống bảo vệ thần kinh và hạn chế những cơ chế tổn thương thần kinh.

2.3. Hoạt tính tự vệ nội sinh (Endogenous Defense Activity – EDA)

– D. Muresanu (2010), các yếu tố cấu thành EDA gồm:

+ Tính mềm dẻo thần kinh (Neuroplasticity)

+ Sinh trưởng, dinh dưỡng thần kinh (Neurotrophicity) 

      + Bảo vệ thần kinh (Neuroprotection)

+ Sinh thần kinh (Neurogenesis)

– Định nghĩa các khái niệm:

            + Sinh trưởng, Dinh dưỡng thần kinh (Neurotrophicity): là các quá trình tự nhiên và nhân tạo phản ánh các hoạt động hướng tới:

      * Tăng sinh (proliferation): thông qua thúc đẩy quá trình biệt hóa từ tế bào gốc thần kinh và tế bào tiền thân thành nguyên bào thần kinh và thành tế bào thần kinh trưởng thành (bằng chứng là sự hiện diện của các chất đánh dấu: Nestin = minh chứng sự có mặt của tế bào gốc; Double cortin (DCX) là một protein được gắn với vi ống vận chuyển microtubule = đánh dấu sự tồn tại của tế bào thần kinh chưa trưởng thành và NeuN = đánh dấu tế bào thần kinh trưởng thành. Bên cạnh đó còn kích thích giải phóng yếu tố sinh trưởng dẫn xuất từ não (brain derivated neurotrphic factor).

  * Di cư (migration)

  * Biệt hóa (Differentiation)

  * Sống sót (survival): tăng khả năng sống sót của tế bào thần kinh thông qua việc làm giảm ảnh hưởng của glutamat, giảm thể tích ổ nhồi máu.

+ Bảo vệ thần kinh (Neuroprotection):gồm tất cả các cơ chế chống lại các tác nhân độc hại (các gốc tự do, các men hủy đạm…).        

+ Tính mềm dẻo thần kinh (Neuroplasticity): nghĩa là sự tái sinh liên tục trong trường hợp có tổn thương bệnh lý hoặc tổn thương tự nhiên của hệ thần kinh và gồm các quá trình tái cấu trúc TBTK, sinh TK, sinh mạch máu (Hình 2).

Hình 2. Sơ đồ Tính mềm dẻo thần kinh

* Theo các lý thuyết ngày nay, não bộ có tính mềm dẻo đáng kể là do nó có một đặc tính chức năng rất đặc hiệu đó là khả năng “tự học” (self – learning).

      * Bản chất của quá trình đảm bảo tồn tại trí nhớ xa (long term memory) chính là tính mềm dẻo synap (synaptic plasticity).

      * Tính mềm dẻo thần kinh không những chỉ thấy trong diễn biến sinh lý của các quá trình học tập mà còn thấy trong quá trình phục hồi sau nhiều loại tổn thương khác nhau.

      * Tuy nhiên tính mềm dẻo thần kinh cũng chỉ là một phần của một hệ thống tự vệ phức tạp hơn; đó là Hoạt tính tự vệ nội sinh.

3. Y HỌC PHỤC HỒI (Repair medicine)

3.1. Trình tự phục hồi:

      Sau một tổn thương não cấp, cơ thể luôn tự có các quá trình đáp ứng tự vệ liên tục và lần lượt theo trình tự như sau:

– Đáp ứng tự vệ tức thì: nhằm làm giảm mức độ tổn thương não.

Quá trình này được kích hoạt ngay sau khi tổn thương cấp xuất hiện, nó hoạt động theo cơ chế Bảo vệ thần kinh (Neuroprtection) và gồm các hình thức như chống gốc tự do, kháng viêm, tự ổn định chức năng chuyển hóa, giảm kích thích tổ chức, ức chế các quá trình giống chết theo chương trình của tế bào…

–  Đáp ứng tự vệ muộn: nhằm sửa chữa tổn thương của não dẫn đến lành tổn thương.

Quá trình này xảy ra muộn hơn, hoạt động theo cơ chế Sửa chữa (phục hồi TK), Dinh dưỡng TK (Neurotrophicity) với các hình thức tăng sinh di cư, biệt hóa…, Tính mềm dẻo TK (Neuroplasticity) với các hình thức sinh thần kinh, sinh mạch máu, tái cấu trúc thần kinh và Sinh TK (Neurogenesis).                                                                                                                                                                                                                         

– Quan điểm mới: khác với quan điểm cũ trước đây mọi tác động điều trị hiện nay nhằm vào các đích chính sau:

+ Đơn vị TKMM chứ không phải là các tế bào thần kinh độc lập như trước đây.

            + Mạng lưới thần kinh (Neuronetwork): thay vì tác động lên các đường dẫn truyền thần kinh một cách đơn độc như quan điểm trước đây. Tác động gia tăng hệ thống lưới thần kinh thông qua sự thúc đẩy tạo sinap thần kinh (bằng chứng là sự có mặt của chất đánh dấu GP43 = khẳng định sự gia tăng hình thành sợi thần kinh, tăng sinh đuôi gai).

+ Tính hợp đồng phân tử (Synergistic molecular behavior): sự kết hợp hoạt động cũng như tỷ lệ sinh lý của các phân tử sinh học (yếu tố dinh dưỡng, interleukins .v.v…) sẽ thúc đẩy một hoạt động hoặc một hiệu ứng, nhiều hơn là một phân tử. Sự kết hợp hoạt động đó còn được gọi là Hiệu ứng hợp đồng (synergistic effect, Hình 3).

Hình 3. Tính hợp đồng phân tử của các yếu tố sinh mạch máu, điều chỉnh miễn dịch và yếu tố sinh trưởng

3.2. Telocyte – một phát hiện mới trong tái sinh và phục hồi thần kinh:

– Cấu tạo: Telocytes là một loại tế bào kẽ, mới được phát hiện và nghiên cứu nhiều trong 5 năm trở lại đây. Đó là loại tế bào với đặc điểm là có nhiều telopodes (từ 1-5, thường từ 2-3 cái). Các  telopodes dài từ 10 đến hàng trăm µm, có chỗ mảnh (khoảng 0,2µm) được gọi là podomer, có chỗ dày (khoảng 0,4-0,5µm) được gọi là podom. Các telopodes có các kết nối với chính nó và kết nối với các tế bào khác tạo thành một mạng lưới không gian ba chiều.

Hình 4. Hình thái một telocyte

                       

–   Phân bố:

       Người thấy loại tế bào này ở nhiều cơ quan khác nhau như:

       + Các tạng đặc: phổi, khí quản, màng phổi, cơ vân, tuyến tụy, tuyến nước bọt, tuyến vú, da, thận, nhau thai.

       + Các tạng rỗng: tim (màng trong, màng ngoài và cơ tim), các tĩnh mạch phổi, tĩnh mạch cửa, thực quản, dạ dày, ruột, mạc treo, túi mật, niệu quản, bàng quang, tử cung…

        + Trong não: người ta thấy telocytes ở các màng não, đám rối mạch – mạc và vùng dưới não thất (sub-ventricular zone).

            +  Trong nghiên cứu người ta thấy telocytes có mối quan hệ về phương diện cư trú và kết nối với tế bào gốc (stem cells), với hệ thống mạch máu và với các mô của các cơ quan. Một câu hỏi đặt ra rằng: liệu tổ hợp telocytes- tế bào gốc- mạch máu và mô đặc hiệu có phải là một cấu trúc chức năng tạo mô hoặc tái sinh mô mới không?

            Câu trả lời cho vấn đề này sẽ là một chủ đề hấp dẫn lôi cuốn các nhà nghiên cứu trong thời gian tới.

            Nhưng dù sao chăng nữa, các nhà khoa học hiện nay cho rằng: chuỗi kết nối nối tiếp telocytes – tế bào gốc (the Tandem telocytes – stem cells) sẽ là niềm hy vọng của y học phục hồi trong điều trị các bệnh lý thần kinh mạch máu trong tương lai.    

3.3. Quan điểm điều trị học lâm sàng

– Công thức phục hồi thần kinh:

Phục hối thần kinh = Tái sinh thần kinh = Dinh dưỡng thần kinh + Mềm dẻo thần kinh + Sinh thần kinh.

– Dùng các hoạt chất có hoạt tính “Dinh dưỡng đa hệ” (Pleiotropic activities).

– Vận dụng nguyên tắc “Điều trị đa phương thức” (Multimodal Treatment)trong bệnh lý mạch máu thần kinh:

+ Điều trị đa phương thức: là một lựa chọn hứa hẹn cho quản lý lâm sàng đối với các bệnh nhân có bệnh lý thần kinh mạch máu.

+ Các hoạt chất có đặc tính dinh dưỡng đa hệ: các yếu tố dinh dưỡng thần kinh và các hợp chất peptides có thể được sử dụng như là một liệu pháp điều trị đa phương thức đối với các bệnh thần kinh mạch máu.