Kết quả ban đầu điều trị tiêu sợi huyết tại Bệnh viện Đồng Tháp

TS.Nguyễn Thị Minh Đức

Bệnh viện Đồng Tháp

TÓM TẮT

Bệnh viện Đồng Tháp đã bắt đầu áp dụng điều trị tiêu sợi huyết (TSH) cho bệnh nhân (BN) bị đột quỵ thiếu máu não (TMN) cục bộ cấp tính từ cuối năm 2014 với 6 BN đầu tiên gồm 3 nam và 3 nữ có tuổi trung bình là 61,3. Tất cả các BN đều có tiền sữ tăng huyết áp trong đó 5 BN uống thuốc hạ huyết áp thường xuyên và 1 BN uống 162 mg Aspirin mỗi ngày. Điểm NIHSS trung bình tại thời điểm nhập viện là 13,5; sau 2 giờ tiêm Alteplase là 8,81 và khi xuất viện là 5,83. Thêm vào đó, sau khi tiêm Alteplase có hai ca hồi phục hoàn toàn nhưng có một ca bệnh tái phát sau 2 giờ. Tất cả các ca điều trị đều không có biến chứng. Kết luận: Sử dụng TSH để điều trị BN đột quỵ TMN cấp tại bệnh viện tỉnh có đơn vị đột quỵ hứa hẹn mang lại chất lượng cuộc sống tốt hơn cho những BN sau đột quỵ

I.MỞ ĐẦU

Đột quỵ vẫn còn là vấn đề thời sự của y học và xã hội vì tuổi thọ trung bình ngày càng tăng mà nguy cơ mắc bệnh lại tăng theo tuổi. Mặc dù, y học có nhiều tiến bộ song bệnh hiện nay vẫn còn có tỷ lệ tử vong cao và nếu sống sót thì gây giảm và mất khả năng sống độc lập, tạo nên gánh nặng cho gia đình và xã hội. Từ năm 1996, Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép dùng họat hóa plasminogen mô (tissue – type plasminogen activator hay tPA) để điều trị BN TMNC cấp thì phương pháp này mang nhiều hứa hẹn tương lai tươi sáng cho điều trị TMNC. Kết quả 17 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, đa quốc gia trên 5.216 BN (Wradlow 2001) xác định một cách tin cậy về tính hiệu quả và độ an tòan cao của TSH – TM trong điều trị TMN cấp. Từ đó, nhiều quốc gia trên thế giới đã cho phép dùng họat chất TSH để điều trị BN TMN cấp với những tiêu chuẩn nghiêm ngặt về chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ cũng như thời gian điều trị kịp thời.

Tại Việt Nam, hiện nay nhu cầu chất lượng cuộc sống ngày càng gia tăng nên việc áp dụng những thành tựu mới trong chẩn đoán và điều trị là điều cấp thiết của ngành y tế. Do đó, trong lãnh vực thần kinh ở khu vực phía nam việc nghiên cứu ứng dụng điều trị TSH trên BN thiếu máu não cấp đã tiến hành từ rất lâu tại thành phố Hồ Chí Minh và tiếp theo là Tiền Giang. Đồng tháp là một tỉnh lân cận Tiền Giang, vào cuối năm 2014, khoa Thần kinh – BV đa khoa Đồng Tháp bắt đầu triển khai việc điều trị TSH cho BN thiếu máu não cấp với mong muốn hạn chế tàn phế sau đột quỵ. Báo cáo này bao gồm 6 BN đầu tiên được điều trị TSH nhằm rút kinh nghiệm bước đầu của việc triển khai phương pháp điều trị mới này.

1.Tiêu chuẩn chọn bệnh

Tất cả các BN nhập viện được chẩn đoán xác định đột quỵ TMN cấp lần đầu dựa trên tiêu chuẩn của WHO có chụp cắt lớp điện toán (một số cas đặc biệt có chụp cộng hưởng từ) và thỏa các điều kiện sau:

–         Tuổi từ 18 – 80

–         Bắt đầu điều trị trong vòng 4 giờ 30 phút sau khi khởi phát đột quỵ

–         Triệu chứng đột quỵ hiện diện ít nhất 30 phút và không có dấu hiệu cải thiện trước khi điều trị

–         Chụp CT scan não hoặc MRI não không ghi nhận tình trạng xuất huyết hoặc hình ảnh NMN rõ ràng lớn hơn 1/3 vùng chi phối động mạch não giữa

–         Được sự đồng ý của BN hoặc thân nhân BN

2.Tiêu chuẩn loại trừ

–         Chảy máu trong não

–         Thời gian khởi phát không rõ

–         Các triệu chứng cải thiện nhanh hoặc nhẹ trước khi bắt đầu truyền thuốc

–         Đột quỵ nặng với điểm NIHSS > 25 điểm hoặc trên hình ảnh học NMN diện rộng rõ ràng lớn hơn 1/3 vùng chi phối ĐM não giữa

–         Co giật lúc khởi phát đột quỵ

–         Đột quỵ hoặc chấn thương đầu nghiêm trọng trong 3 tháng trước

–         Kết hợp tiền sử đột quỵ và đái tháo đường

–         Bệnh nhân đang được dùnh Heparin trong vòng 48 giờ trước khi khởi phát đột quỵ với aPTT hiện tại vượt trên ngưỡng bình thường

–         Tiểu cầu < 100.000/ cm³

–         Huyết áp tâm thu > 185 mmHg hoặc huyết áp tâm trương > 110 mmHg hoặc dùng thuốc hạ áp đường tĩnh mạch để HA hạ xuống dưới ngưỡng này.

–         Đường huyết < 50mg/dl hoặc > 400mg/dl

–         Có biểu hiện gợi ý XHMN mặc dù trên CT scan não là bình thường

–         Điều trị thuốc kháng đông đường uống

–         Phẫu thuật lớn hoặc chấn thương nặng trong vòng 3 tháng trước

–         Những rối loạn khác kết hợp tăng yếu tố nguy cơ chảy máu

–         Bệnh nhân đang có thai

–         Bất kể trong tiền sữ có xuất huyết nội sọ hay các bệnh lý thần kinh khác : u não, XHMN, dị dạng động- tĩnh mạch hay phình mạch nội sọ

–         Có phẫu thuật TK quan trọng trong vòng 14 ngày

–         Có xuất huyết tiêu hóa hay xuất huyết đường tiết niệu trong vòng 21 ngày

–         Có nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng

–         Có chọc dò DNT trong vòng 7 ngày

–         Có dùng thuốc ly giải huyết khối trong vòng 3 ngày

–         Có 1 vị trí chọc động mạch trong vòng 7 ngày

–         Có mắc bệnh chảy máu bẩm sinh hay mắc p[hải

–         Hct < 25 %

–         Điểm mRS trước đột quỵ > 1

3.Điều trị

Tất cả BN khi thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được làm bệnh án theo mẫu nghiên cứu (phụ lục 1) và theo dõi liên tục M, HA bằng monitor. Sử dụng thuốc: đặt đường truyền tĩnh mạch cho Alteplase và 1 đường truyền tĩnh mạch khác có khẩu kính lớn. Liều thuốc: 0,9 mg/kg; liều tối đa 90 mg với 10% bolus tĩnh mạch, 90% còn lại truyền tiếp trong 1 giờ. Sau khi dùng thuốc các dấu hiệu sinh tồn và trạng thái thần kinh được đánh giá mỗi 15 phút trong 2 giờ; tiếp theo 30 phút trong 6 giờ; 60 phút trong 16 giờ. Nếu BN có HA > 185/110 mmHg được hạ HA bằng Nicardipin, liều khởi đầu 5mg/ giờ; tăng mỗi 2,5 mg/ giờ, liều tối đa 15 mg/giờ. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu hay huyết khối chỉ được dùng ít nhất 24 giờ sau truyền Alteplase (Aspirine hay Clopidogrel). Các thủ thuật xâm lấn như: đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm hay đặt sonde dạ dày, sonde tiểu trong 24 giờ đầu. Bệnh nhân được chụp kiểm tra đánh giá sau 24 giờ điều trị Alteplase bằng CT scan não hay MRI não.

4.Theo dõi biến chứng

–         Chẩn đoán và xử trí xuất huyết nội sọ: bất cứ BN nào có sự thay đổi ý thức đột ngột và xấu đi các dấu hiệu thần kinh, suy giảm ý thức, nhức đầu mới, buồn ói và ói hay đột ngột tăng huyết áp khi điều trị TSH mới được thực hiện trong 24 giờ đầu thì ngưng ngay truyền thuốc TSH, chụp CT scan não khẩn và xét nghiệm đông máu toàn bộ.

–         Chẩn đoán và xử trí xuất huyết hệ thống: nếu thấy chảy máu ở vị trí chọc catheter, chảy máu lợi không cần ngưng điều trị chỉ kiểm tra chức năng đông máu toàn bộ. Nếu có xuất huyết tiêu hóa hay chảy máu đường tiểu thì ngưng điều trị. Nếu BN có tụt HA thì kiểm tra siêu âm tim đánh giá tràn máu màng ngoài tim

–         Phù mạch máu: Nếu có dấu hiệu phù mạch máu thì ngưng truyền thuốc. Xử trí: kháng histamin và corticosteroids và xem xét đặt nội khí quản khi có dấu hiệu khó thở

Trong thời gian nằm viện, khi xuất viện và sau 3 tháng, tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị và những tác dụng phụ của thuốc vào các thời điểm: 1 – 2 giờ, 24 giờ, sau 7 ngày hay khi xuất viện, sau 30 ngày sau 90 ngày điều trị .

Ghi nhận mức độ hồi phục về lâm sàng, thay đổi trên hình ảnh học, mức độ tái thông cũng như những tình trạng tái tắc mạch, tỷ lệ tái phát ĐQ trong 3 tháng.

Ghi nhận tỷ lệ tử vong (do tất cả mọi nguyên nhân/ 3 tháng )

Ghi nhận những biến chứng sau điều trị: xuất huyết nội sọ ở các mức độ, xuất huyết hệ thống và các tác dụng phụ liên quan khác         

5.Tiêu chí đánh giá

– Tính hiệu quả: thang điểm NIHSS 24 giờ, 7 ngày hoặc xuất viện và thang điểm mRS sau 3 tháng

– Tính an toàn: tỷ lệ biến chứng xuất huyết nội sọ; xuất huyết hệ thống và tử vong (nếu có)

II.KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT

Có 3 BN nam và 3 BN nữ; tuổi trung bình là 61,2. Thời gian từ lúc bệnh khởi phát đến khi nhập viện trung bình là 170 phút. Tất cả BN đều có THA với 5 BN uống thuốc hạ áp mỗi ngày; 1 BN uống 162 mg Aspirin mỗi ngày trong 3 năm; 2 BN bị đái tháo đường type 2; chỉ số BMI trung bình là 25; 2 BN có TIA (1 tháng, 2 tháng) và 2 BN có người thân có tiền sử đột quỵ.

Điểm NIHSS trung bình:

Có 1 BN hồi phục hoàn toàn sau 2 giờ tiêm thuốc; 1 BN hồi phục hoàn toàn sau 1 giờ tiêm thuốc nhưng 2 giờ sau tái phát như cũ và 1 BN sau 3 giờ khởi phát chụp CT scan não có dấu hiệu huyết khối ĐM não giữa và NMN diện rộng vùng thái dương trán nhưng sau tiêm thuốc 7 ngày điểm NIHSS cải thiện từ 19 đ xuống còn 6 điểm.

BÁO CÁO CA BỆNH 1

BN nữ, 74 tuổi có tiền sữ THA, điều trị không liên tục. Cách nhập viện 180 phút đột ngột yếu nửa người (P). Tình trạng lúc nhập viện: M= 64 l/ph không đều; HA= 24/12 cmHg; SpO₂= 84%; CN= 64 kg; BMI= 27,71 ; INHSS= 8 đ; ECG= ngoại tâm thu thất nhịp đôi, nhịp ba; Siêu âm tim= EF # 69%, hở val ĐMC và ĐMP nhẹ, hở val 3 lá trung bình, rối loạn chức năng tâm trương thất (T), tràn dịch màng ngoài tim # 6 mm; Siêu âm doppler mạch cảnh 2 bên có xơ vữa nhẹ; Fibrinogen= 3.4 g/l; INR= 1.03; Tỷ lệ Prothombin = 96%; TQ 13.0 s; APTT = 25.4 s; CT scan não = nhồi máu não lỗ khuyết chi trước bao trong và chất trắng cạnh não thất bên (T). Sau tiêm thuốc 24 giờ NIHSS = 0 đ; mRs = 0 đ. Xét nghiệm đông máu sau tiêm thuốc: Fibrinogen = 2,61 g/l; INR= 1,13; Tỷ lệ Prothombin = 86%; TQ 14,0 s; APTT = 31,3 s

NIHSS sau 7 ngày = 0 đ; mRS = 0đ Sau 3 tháng NIHSS = 0 đ; mRS = 0 đ

BÁO CÁO CA BỆNH 2

BN nữ, 79 tuổi có tiền sữ THA, đái tháo đường type 2 điều trị liên tục. Cách nhập viện 180 phút đột ngột yếu nửa người (T), nói khó. Tình trạng lúc nhập viện: M= 601/ph đều; HA = 17/9 cmHg; SpO₂ = 98%; CN = 62 kg; BMI = 27,56 ; INHSS = 12 đ; ĐH = 8.3 mmol/l; HbA1c = 7.2%; ECG = nhịp xoang đều; Siêu âm tim = EF # 69%, hở val ĐMC và hở val 3 lá trung bình, hở val 2 lá và val ĐMP nhẹ, rối loạn chức năng tâm trương thất (T), dầy thất (T) Siêu âm doppler mạch cảnh 2 bên có xơ vữa nhẹ; Fibrinogen= 3.4 g/l; INR= 1.03; Tỷ lệ Prothombin= 96%; TQ 14.0 s; APTT= 25.3 s; CT scan não= chưa phát hiện tổn thương. Sau tiêm thuốc 1 giờ NIHSS= 0 đ; mRs= 0đ. Sau 3 giờ NIHSS = 12đ. Xét nghiệm đông máu sau tiêm thuốc: Fibrinogen= 1.79 g/l; INR = 1.08; Tỷ lệ Prothombin = 88%; TQ 14.1 s; APTT = 29.0 s. MRI sau 4 giờ tiêm thuốc = nhồi máu não cạnh não thất bên và cho sau bao trong bên (P). NIHSS sau 7 ngày= 9đ; mRS= 4đ Sau 3 tháng NIHSS= 5đ; mRS= 3đ

BÁO CÁO CA BỆNH 3
BN nam, 56 tuổi có tiền sữ THA, điều trị liên tục. Cách nhập viện 180 phút đột ngột yếu nửa người (T). Tình trạng lúc nhập viện: M = 74 l/ph đều; HA = 130/80 mmH; SpO2 = 96%; CN = 60 kg; BMI = 22,03 ; INHSS = 19 đ; ECG = nhịp xoang đều, thiếu máu cơ tim; Fibrinogen = 4.08 g/l; INR = 0.95; Tỷ lệ Prothombin = 106%; TQ 12,5 s; APTT = 31.6 s; CT scan não = nhồi máu não diện rộng vùng thái dương – trán (P), tăng đậm độ động mạch não giữa (P) nghĩ do huyết khối. Sau tiêm thuốc 24 giờ NIHSS = 8 đ; mRs = 5 đ. Xét nghiệm đông máu sau tiêm thuốc: Fibrinogen = 3.42 g/l; INR = 1,01; Tỷ lệ Prothombin = 99%; TQ 13,1 s; APTT = 27,6 s. MRI não sau 24 giờ tiêm thuốc = nhồi máu não diện rộng bán cầu (P)
NIHSS sau 7 ngày = 6đ; mRS = 4đ

III.BÀN LUẬN
Trong bệnh cảnh đột quỵ TMN cấp, việc sử dụng Alteplase đường tĩnh mạch được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhất vì thế phương pháp này có thể được sử dụng như 1 tiêu chí đánh giá mức độ chăm sóc đột quỵ cấp. Việc triển khai phương pháp điều trị TSH tại BV Đa khoa Đồng Tháp là 1 nỗ lực theo kêu gọi của Hội phòng chống đột quỵ Việt Nam. Học tập kinh nghiệm từ BV 115 và BV Tiền Giang, chúng tôi quyết định định điều trị TSH ở BN đột quỵ TMN cấp 1 cách cân nhắc dựa trên lợi ích và nguy cơ trên từng người bệnh cụ thể. Ca lâm sàng thứ 3 thực hiện cuối cùng sau khi chúng tôi đã có kinh nghiệm với 5 ca trước. việc điều trị được thảo luận kỹ với người nhà vì hình ảnh chụp CT scan não giờ thứ 3 của bệnh cho thấy có nhồi máu lớn và dấu hiệu cục máu đông trong lòng động mạch não giữa. Việc sử dụng TSH trong ca này rất có khả năng cao biến chứng chảy máu não nhưng nếu không điều trị nguy cơ di chứng sau đột quỵ ở BN rất lớn. Việc điều trị thành công ca lâm sàng 1 cho thấy việc sử dụng TSH cho BN đột quỵ TMN cấp nghi do lấp mạch giúp chúng tôi quyết tâm thực hiện ca này và rất may sau tiêm thuốc 2 giờ BN từ liệt hoàn toàn đã có thể nâng các chi liệt lên và có cải thiện tri giác. Chỉ có BN đầu tiên chúng tôi thực hiện chụp MRI não để quyết định sử dụng thuốc TSH còn tất cả các ca lâm sàng sau chúng tôi chụp CT scan não loại trừ xuất huyết não để tiến hành điều trị. Chụp MRI não chỉ thực hiện sau tiêm thuốc để đánh giá kết quả điều trị. Việc điều trị chỉ tiến hành trên số lượng BN còn ít ỏi nên hiện chúng tôi chưa gặp bất kỳ 1 biến chứng nào. Có 3 BN trong thởi gian truyền thuốc chúng tôi thấy có xuất hiện 1 số ngoại tâm thu lẻ tẽ, không đáng kể.
IV.KẾT LUẬN
Nghiên cứu sử dụng TSH trong điều trị BN đột quỵ TMN cấp bước đầu đang tiến hành tại khoa thần kinh BV Đa khoa Đồng Tháp. 6 ca lâm sàng đầu tiên cho chúng tôi nhiều kinh nghiệm và giúp chúng tôi tự tin hơn trong việc sử dụng an toàn và hiệu quả thuốc cho người bệnh. Chúng tôi rất mong được sự hợp tác và kinh nghiệm quý báu từ các đơn vị đột quỵ đã áp dụng liệu pháp này thành thục góp ý và hướng dẫn chiến lược phát triển điều trị tiếp theo.
ABSTRACT: Dong Thap General Hospital began to use Thrombolytic therapy for patients suffering from acute ischemic stroke since the end of 2014. The first population sample include 3 males and 3 females with an average age of 61,3. All patients had hypertension in which 5 cases were using antihypertensive medication regularly. Another case use 162 mg of Aspirin daily. The average NIHSS at the time of hospital admission was 13,5 which goes down to 8,81 after 2 hours of injection Alteplase and was finally 5,83 at the time of hospital exit. Also, after the injection Alteplase, two cases recovered completely but one redevelop the original symptoms. All patients not have complications. Conclusion: Using Thrombolytic therapy to treat acute ischemic stroke patients at provincial hospital with a Stroke unit promises to deliver a better quality of life for patients after stroke

TAØI LIEÄU THAM KHAÛO
1. Leâ Vaên Nam (2014); “Ñieàu trò choáng huyeát khoái trong nhoài maùu naõo”; Hoäi thaûo khoa hoïc xöû trí TBMMN laàn thöù nhaát. Beänh vieän Chôï Raãy ; pp = 15 – 24.
2- Leâ Vaên Thaønh, Nguyeãn Thò Kim Lieân (2010); “Nghieân cöùu öùng duïng ñieàu trò tieâu huyeát khoái treân beänh nhaân thieáu maùu naõo caáp trong 3 giôø taïi thaønh phoá Hoà Chí Minh”. Hoäi nghò ñoät quî toaøn quoác
3. Vuõ Anh Nhò (2004); “Caäp nhaät cô cheá beänh sinh vaø ñieàu trò ñoät quî hieän ñaïi”. Hoäi thaûo khoa hoïc xöû trí TBMMN laàn thöù nhaát. Beänh vieän Chôï Raãy; pp= 1 – 9.
4. Aaron L. BerKowitz; Manoi K. Mittal et al (2013); “ Worldwide reported use of IV tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke”; Internationnal Journal of stroke; ,9; 349 – 355
5. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ et al (2007); “Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council”; Stroke ; 38: 1655-711.
6. Adams HP, MD et al (2005); “Guidelines for the Early Management of patients with ischemic stroke 2005 Guideline update; Stroke. ; 36: 916-21.
7. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P (2001); “Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke”; Chest ;119: 300-20.
8. Del Zoppo GJ, Saver JL,Jauch EC et al (2009); “ On behalf of the American Heart Association Stroke Council. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a sience advisory from the American Heart Association/ American Stroke Association”; Stroke; 40: 2945-8.
9. Dong – Wha Kang; Joo Y. Kwon; Sun U. Kwon and Jong S. Kim (2012); “ Wake – up or unclear- onset strokes: are they waking up to the world of thrombolysis therapy? ”, Internationnal Journal of Stroke; 7; 311 – 320
10. Emer R. McGrath; John W. Eikelboom et al (2013); “ Novel oral anticoagulants: A focused review for stroke physicians”; Internationnal Journal of Stroke; 9; 71 – 78
11. Filho J. O. MD (2004); “Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. Up to date”; 12; 728: 237-88.
12. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al (2008) ;”Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after ischemic stroke”; The New England Journal of Medicine; 359: 1317-29.
13. Hacke W., and al 91998); “Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Second European – Australasian Acute Stroke Study Investigator”; Lancet; 352(9136): 1245 – 51.
14. Hill MD, Buchan (2005); “AM for The Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study Investigators. Thrombolysis for acute ischemic stroke: rasults of the Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study “; CMAJ.; 172(10):1307 – 12.
15. Jenna L. Otwell; Haley M. Phillippe; and Kelly S. Dixon (2010); “ Efficacy and safety of i.v. altepase therapy up to 4.5 hours after acute ischemic stroke onset”; American Society of System Pharmacy; 67: 1070-1074.
16. Kasner S E; Samuel O B (2004); “Clinical trials of intravenous thrombolytic agents in the treatment of acute ischemic stroke. Up to date: 781: 237 – 47.
17. Keris V. and al (2001); “Combined intraarterial/intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke”, Am J Neuroradiol; 22(2):352 – 58.
15. Larrue V, von Kummer R, Muller A, Bluhmki E (2001); “Risk Factors for Severe Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke patients Treated With Recombinant Tissue Plasminogen Activator. A Secondary Analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II) “; Stroke;32(2):438-41.
16. Lisboa R.C., B.D. Jovanovic, and M.J. Alberts (2002), “Analysis of the safety and efficacy of intra-arterial thrombolytic therapy in ischemic stroke”; Stroke; 33(12), 2966-71.
17. Maaike Dirks, Louis W, Niessen et al (2011); “The effectiveness of thrombolysis with intravenous alteplase for acute ischemic stroke in daily practice”, Internationnal Journal of stroke; Vol 7, pp: 289- 292
18. Suarez J.I. et al (2002); “Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic agents for the treatment of patient with acute ischemic strokes”; Neurosurgery;50(2): 251-59.
19. The NINDS-PA Stroke Study Group(1995); “Tissue Plasminogen Activator for acute ischemic strokes”; N. Engl. J. Med; 333(24): 1581-87.
20. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A et al (2008); “Thrombolytic with alteplase 3-4.5.h after acute ischemic strokes (SITS-ISTR): an observational study”; Lancet;372:1303 – 9.