Vai trò của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong dự phòng tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp

Vai trò của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong dự phòng tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp 

TS.BS. Đinh Hữu Hùng*, PGS. TS. Vũ Anh Nhị**, PGS.TS. Đỗ Văn Dũng***
Bộ môn Thần Kinh, Khoa Y Dược, Trường Đại học Tây Nguyên*
Phó Chủ tịch Hội Thần kinh Việt Nam** học kế toán thực hành ở tphcm
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh***

TÓM TẮT
Cơ sở nghiên cứu: Mặc dù đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong dự phòng tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp nhưng nguy cơ tái phát vẫn còn cao, nhất là trong năm đầu tiên.
Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp. nên học kế toán ở đâu
Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ quan sát, tiến cứu. Mô hình hồi quy Cox đơn biến và đa biến đã được dùng để xác định mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp.
Kết quả: Từ năm 2010 đến 2012, chúng tôi đã thu thập được 405 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp. Thời gian theo dõi trung bình là 1 năm. Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có liên quan độc lập với sự làm giảm nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp với HR = 0,48; khoảng tin cậy 95%: 0,27 – 0,86; p = 0,014.
Kết luận: Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có liên quan độc lập với sự làm giảm nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp.
Từ khóa: Nguy cơ, tái phát, đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp, liệu pháp chống kết tập tiểu cầu.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ não với hơn 80% là thiếu máu não cục bộ là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật, nhất là ở các nước đang phát triển. Sau khi đột quỵ não xảy ra, bệnh nhân phải đối mặt với nguy cơ tái phát rất cao, nhất là trong năm đầu tiên. Theo Burn và cộng sự (cs), nguy cơ tái phát tích lũy tại thời điểm một năm là cao nhất và gấp 15 lần so với dân số chung [6]. Mặt khác, Vũ Anh Nhị và cs đã chỉ ra rằng nguy cơ tái phát tại thời điểm 6 tháng ở mức đáng báo động (20,54%) [1]. Quan trọng hơn khi gánh nặng do đột quỵ não tái phát gây ra đều cao hơn nhiều so với đột quỵ não lần đầu. Do đó, dự phòng đột quỵ tái phát là việc làm vô cùng có ý nghĩa [13]. Trên thế giới, đã có nhiều tác giả nghiên cứu về vai trò bảo vệ của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu trước nguy cơ tái phát sau đột quỵ [19], [20]. Tuy nhiên, ở nước ta, cho đến nay số lượng đề tài đề cập đến khía cạnh trên vẫn còn hạn chế. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu sau:
1. Xác định mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp.
2. Xác định mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát theo nhóm nguyên nhân của đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp. học kế toán tổng hợp ở đâu tốt nhất tphcm

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Là các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp nhập vào Khoa Nội, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Đắk Lắk từ 9/2010 đến 7/2012 và có đủ tiêu chuẩn chọn mẫu.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tiêu chuẩn chọn vào: Bệnh nhân (BN) được chẩn đoán xác định là đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp theo tiêu chuẩn lâm sàng của Tổ chức Y tế Thế giới và hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não, đồng thời có địa chỉ thường trú rõ ràng và/hoặc có số điện thoại và/hoặc có địa chỉ thư điện tử.
Tiêu chuẩn loại ra: (1) BN có tiền sử đột quỵ nhưng lần này nhập viện điều trị vì bệnh khác, (2) BN có một số bệnh lý làm ảnh hưởng đến kết quả của một số xét nghiệm như chấn thương hoặc phẫu thuật trong vòng 3 ngày trước khi đột quỵ não khởi phát, bệnh tự miễn, bệnh lý khối u, bỏng, bệnh gan mức độ nặng, và bệnh nhiễm khuẩn cấp hoặc mạn tại thời điểm nhập viện, (3) BN không làm được đầy đủ các thông số cần thiết, và (4) BN không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu kế toán thiên ưng lừa đảo
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ quan sát, tiến cứu.
Phương pháp chọn mẫu
Chọn liên tiếp tất cả những BN được chẩn đoán là đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp vào Khoa Nội, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Đắk Lắk từ 9/2010 đến 7/2012 và thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu.
Cỡ mẫu
Được tính theo công thức dành cho nghiên cứu đoàn hệ, tiến cứu có sử dụng phương pháp phân tích sống còn: Với tỷ lệ phát sinh ở hai nhóm không có và có yếu tố phơi nhiễm trong thời gian theo dõi lần lượt là p1 và p2 thì tỷ số nguy cơ h (hazard ratio hay HR):
và

Chọn α = 0,05 và lực mẫu = 90% thì giá trị C = 10,51 và cỡ mẫu tối thiểu cần lấy là 330 bệnh nhân (đã dự phòng 10% cho những trường hợp mất mẫu).
Phương pháp thu thập số liệu
Khi bệnh nhân nhập viện
Bệnh nhân được thăm khám lâm sàng tỉ mỉ và cho làm đầy đủ các cận lâm sàng để thu thập những thông tin cần thiết về các biến số: (1) Lâm sàng: tuổi, giới, trình độ học vấn, điểm Rankin sửa đổi lúc ra viện,… (2) Cận lâm sàng: Xét nghiệm máu (bao gồm cả lipid máu), điện tâm đồ, siêu âm tim, siêu âm động mạch cảnh, chụp cắt lớp vi tính sọ não. Đối với những BN không đủ chi phí để làm các cận lâm sàng cần thiết thì chúng tôi sẵn sàng hỗ trợ đầy đủ, và (3) các thông tin khác, bao gồm số điện thoại cố định, di động của bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã được ghi chép cẩn thận. Đồng thời, chúng tôi cũng đã giải thích rõ về mục đích của nghiên cứu để BN và người nhà BN hiểu rõ. Từ đó họ tự nguyện tham gia vào nghiên cứu.
Trong quá trình theo dõi
Chúng tôi đã tiến hành theo dõi ngay khi BN vào viện. Khi ra viện, BN và/hoặc người nhà BN được: (1) bác sĩ điều trị của bệnh viện tư vấn về các biện pháp điều trị tiếp theo, bao gồm cả điều trị dự phòng tái phát, (2) cung cấp những thông tin nhằm giúp nhận ra các triệu chứng của đột quỵ não tái phát, (3) cung cấp số điện thoại của chúng tôi để họ có thể liên lạc bất kỳ lúc nào, và (4) được giải thích là cần phải nhập viện càng sớm càng tốt nếu có triệu chứng nghi ngờ đột quỵ não tái phát đồng thời gọi điện cho chúng tôi ngay để được hướng dẫn kịp thời.
Sau khi ra viện, bệnh nhân được tiếp tục theo dõi đều đặn thông qua điện thoại hoặc khám trực tiếp (trung bình từ 1 đến 3 tháng một lần) cho đến khi có biến cố đột quỵ não tái phát hoặc bị tử vong hoặc mất theo dõi (thời điểm kết thúc nghiên cứu là 31/12/2012). Qua đó chúng tôi có thể ghi nhận những thông tin về biến cố đột quỵ não tái phát. Đặc biệt, đối với những BN có nguy cơ mất theo dõi, chúng tôi đã tăng cường liên lạc thường xuyên hơn, đồng thời xin bổ sung ngay số điện thoại và địa chỉ của người thân bệnh nhân.
Phương pháp xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm STATA 10.0. Trong đó, mô hình hồi quy Cox đã được sử dụng (xác định yếu tố có liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ). Các biến số thu thập khi BN nhập viện được xem là các yếu tố phơi nhiễm và biến cố đột quỵ não tái phát được xem là biến số phụ thuộc. Các bệnh nhân đột quỵ não tái phát trong quá trình theo dõi được mã hóa là 1. Nhóm còn lại, bao gồm (1) không bị đột quỵ não tái phát và vẫn còn sống đến thời điểm kết thúc nghiên cứu, (2) tử vong không do đột quỵ não tái phát và (3) mất theo dõi đều được mã hóa là 0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Thực tế chúng tôi đã thu thập và theo dõi được 405 bệnh nhân. Trong đó, hơn 60% BN thuộc nhóm tuổi ≥ 65. Tuổi trung bình là 68,8 ± 13,1 (thấp nhất là 29 và cao nhất là 103). Tỷ lệ nam và nữ giới gần bằng nhau. Người Kinh chiếm đại đa số (khoảng 80% trường hợp), tiếp theo là người Ê đê (9,6%) và còn lại là các dân tộc khác.
Một số đặc điểm chung liên quan đến quá trình theo dõi

Bảng 1. Một số đặc điểm chung liên quan đến quá trình theo dõi

 Mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp

Bảng 2. Kết quả phân tích đơn và đa biến về vai trò của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đối với nguy cơ tái phát

hồi quy CoxYếu tố liên quanHR*KTC*95%pĐơn biếnCó dùng chống kết tập tiểu cầu0,350,21 – 0,57< 0,001Đa biến**Có dùng chống kết tập tiểu cầu0,480,27 – 0,860,014

Biểu đồ 3.1. Tỷ suất tái phát đột quỵ não tích lũy theo liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

Mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát theo nhóm nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp

Bảng 3. Mối liên quan giữa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ tái phát theo nhóm nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp

Chú thích:
*HR (hazard ratio): tỷ số nguy cơ; KTC: khoảng tin cậy;
** Một số biến số khác cùng có trong mô hình phân tích hồi quy Cox đa biến: Tuổi ≥ 65, trình độ học vấn thấp (từ tiểu học trở xuống), tiền sử đột quỵ não/cơn thiếu máu não thoáng qua, tiền sử nhồi máu cơ tim, liệt vận động mức độ nặng, điểm Rankin sửa đổi lúc ra viện > 2, rung nhĩ, hẹp van hai lá, hẹp nặng động mạch cảnh (≥ 70%), nồng độ HDL-Cholesterol thấp (< 40mg/dL), nồng độ hs-CRP > 3 mg/L, có dùng statin sau khi ra viện.

BÀN LUẬN
Trong nghiên cứu này, kết quả phân tích hồi quy Cox đa biến cho thấy liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có liên quan độc lập với sự làm giảm nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu mãu não cục bộ cấp. Theo y văn, đây là một vấn đề kinh điển bởi đã có rất nhiều nghiên cứu và các phân tích tổng hợp chỉ ra lợi ích thực sự của liệu pháp trên đối với dự phòng tái phát ở những bệnh nhân đột quỵ thiếu mãu não cục bộ/cơn thiếu máu não thoáng qua [2], [8], [10], [12], [15], [18], [24].
Điển hình, theo Ding và cs thì việc dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu làm giảm đến 42% nguy cơ tái phát (HR = 0,58; KTC 95%: 0,36 – 0,92; p = 0,021) khi theo dõi 1951 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp trong vòng 1 năm [8]. Hơn nữa, một phân tích tổng hợp từ 287 thử nghiệm lâm sàng cho thấy liệu pháp này làm giảm tới 22% nguy cơ đột quỵ não, nhồi máu cơ tim, và tử vong do bệnh lý mạch máu ở những bệnh nhân bị các biến cố mạch máu trước đó [3].
Mặt khác, theo Burke và cộng sự thì việc bệnh nhân duy trì đều đặn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu hằng ngày làm giảm đến 72,5% nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ (HR = 0,275; KTC 95%: 0,134 – 0,564; p < 0,0004) [5]. Ngược lại, việc ngưng thuốc trong quá trình điều trị lâu dài sẽ làm tăng nguy cơ tái phát các biến cố mạch máu não lên gấp 3,4 lần [23]. Bên cạnh đó, Hong và cs cũng đã chỉ ra rằng chính việc tăng cường sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu đúng chỉ định là một trong những yếu tố then chốt góp làm giảm tỷ suất tái phát đột quỵ não qua 50 năm theo dõi [14]. Ngoài ra, còn có nhiều bằng chứng khác nữa đã được Mansoor và cs tóm lược trong một bài tổng quan năm 2013 về sự lựa chọn nhóm thuốc này trên lâm sàng [22].
Sự kết tinh từ những bằng chứng thuyết phục đó chính là nội dung của các khuyến cáo quan trọng đối với dự phòng đột quỵ não tái phát. Theo đó, các thuốc chống kết tập tiểu cầu nên được chỉ định dùng cho những BN đột quỵ thiếu máu não cục bộ/thiếu máu não thoáng qua không do lấp mạch từ tim nhằm làm giảm nguy cơ tái phát đột quỵ não và các biến cố tim mạch khác [7], [9], [10], [12], [16], [26], [29].
Theo khuyến cáo, trong giai đoạn cấp, những BN đột quỵ thiếu mãu não cục bộ/cơn thiếu máu não thoáng qua nên được dùng ngay một liều tải aspirin (160 – 325mg). Trong trường hợp bệnh nhân khó nuốt thì có thể bơm qua ống thông dạ dày hoặc đặt thuốc qua đường hậu môn. Sau đó, BN nên được tiếp tục dùng aspirin với liều 50-150 mg/ngày hoặc có thể được thay thế bởi những thuốc chống huyết khối khác tùy theo từng trường hợp [12], [25].
Ở những bệnh nhân có dùng thuốc tiêu sợi huyết, aspirin chỉ được dùng sau đó 24 giờ và chảy máu trong sọ đã được loại trừ qua hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Đối với những bệnh nhân đang sử dụng aspirin trước khi biến cố đột quỵ não xảy ra thì clopidogrel có thể được chỉ định thay thế. Nếu muốn tác dụng nhanh thì có thể khởi đầu bằng một liều tải (300mg) rồi sau đó duy trì liều 75mg/ngày [12].
Về lâu dài, liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, bao gồm aspirin (50 – 325mg/ngày) hoặc aspirin (25mg) kết hợp với dipyridamol phóng thích kéo dài (200mg) x 2 lần/ngày hoặc clopidogrel (75mg/ngày) là những lựa chọn đầu tay phù hợp [7],[10],[22]. Việc phối hợp aspirin và clopidogrel (liệu pháp kép) đã được một số nghiên cứu đề cập đến. Cụ thể, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi về vai trò của liệu pháp kép này ở những bệnh nhân bị đột quỵ não nhẹ/cơn thiếu máu não thoáng qua đã được công bố. Trong nghiên cứu này, một nhóm BN được điều trị bằng clopidogrel với liều khởi đầu là 300mg và sau đó là 75 mg/ngày trong 90 ngày (có phối hợp với aspirin liều 75 mg/ngày trong vòng 21 ngày đầu); nhóm còn lại chỉ dùng aspirin (75mg/ngày) kết hợp với giả dược. Kết quả cho thấy nguy cơ tái phát đột quỵ não tại thời điểm 90 ngày ở nhóm dùng liệu pháp kép thấp hơn đáng kể so với nhóm còn lại (8,2% so với 11,7%; HR = 0,68; KTC 95%: 0,57 – 0,81; p < 0,001) và không có sự khác biệt về nguy cơ chảy máu giữa 2 nhóm (p = 0,73) [27].
Theo Hankey, chuyên gia hàng đầu về đột quỵ não, đây là một thử nghiệm lâm sàng có quy mô lớn, chặt chẽ, có ý nghĩa khoa học, mang lại nhiều hứa hẹn trong điều trị dự phòng tái phát sớm trên một số đối tượng chọn lọc [11], [12]. Thêm vào đó, kết quả này còn được củng cố chắc chắn hơn bởi một phân tích tổng hợp của Wong và cs [28]. Tuy nhiên, cần phải tiến hành thêm nhiều nghiên cứu ở những đối tượng khác nhau để làm sáng tỏ thêm trước khi khuyến cáo dùng rộng rãi [11]. Đến nay, sự kết hợp aspirin và clopidogrel trong điều trị dự phòng tái phát lâu dài (> 3 tháng) vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng vì nguy cơ biến chứng chảy máu còn cao [4], [12], [16], [17], [21], [22].

KẾT LUẬN
Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có liên quan độc lập với sự làm giảm nguy cơ tái phát ở tất cả các phân nhóm nguyên nhân của đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp, ngoại trừ phân nhóm lấp mạch từ tim.

SUMMARY
THE ROLE OF ANTIPLATELET THERAPY IN PREVENTION FOR RECURRENCE AFTER ACUTE ISCHEMIC STROKE
Background: Despite important advances in treatments for secondary prevention after acute ischemic stroke, the risk of stroke recurrence was high, especially during the first year.
Objective: We aimed to determine the association between antiplatelet therapy and the risk of stroke recurrence after acute ischemic stroke.
Method: This was a prospective observational cohort study. To meet the objective of the research, the Cox proportional hazards models were used to detect the association between antiplatelet therapy and the risk of stroke recurrence after acute ischemic stroke.
Results: 405 patients with acute ischemic stroke were included in the study from 2010 to 2012. The mean follow-up period was one year. Antiplatelet therapy was independently associated with decreased risk for stroke recurrence after acute ischemic stroke (HR = 0.48; 95%CI: 0.27 – 0.86; p = 0.014).
Conclusion: Antiplatelet therapy was independently associated with decreased risk for stroke recurrence after acute ischemic stroke.
Keywords: Risk, recurrence, acute ischemic stroke, antiplatelet therapy.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Vũ Anh Nhị và cộng sự (2011). “Tiên lượng bệnh nhân nhồi máu não tái phát bằng bảng điểm nguy cơ đột quỵ Essen”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 15, Phụ bản của Số 1, tr.579 – 586.
2. Nguyễn Văn Thông (2010). “Nghiên cứu hiệu quả điều trị của aspirin trên bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp”, Nội san, Chuyên đề những tiến bộ trong Thần kinh học, Tập 2, tr. 84-98.

Tiếng Anh
3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. (2002), “Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients”, BMJ, 324(7329), 71-86.
4. Benavente O. R., Hart R. G., McClure L. A., Szychowski J. M., Coffey C. S., Pearce L. A. (2012), “Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke”, N Engl J Med, 367(9), 817-825.
5. Burke J. P., Sander S., Shah H., Zarotsky V., Henk H. (2010), “Impact of persistence with antiplatelet therapy on recurrent ischemic stroke and predictors of nonpersistence among ischemic stroke survivors”, Curr Med Res Opin, 26(5), 1023-1030.
6. Burn J., Dennis M., Bamford J., Sandercock P., Wade D., Warlow C. (1994), “Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project”, Stroke, 25(2), 333-337.
7. Davis S. M., Donnan G. A. (2012), “Clinical practice. Secondary prevention after ischemic stroke or transient ischemic attack”, N Engl J Med, 366(20), 1914-1922.
8. Ding D., Lu C. Z., Fu J. H., Hong Z. (2009), “Association of antiplatelet therapy with lower risk of death and recurrent cerebrovascular events after ischemic stroke–results from the China Ischemic Stroke Registry Study”, Circ J, 73(12), 2342-2347.
9. Fuentes B., Gallego J., Gil-Nunez A., Morales A., Purroy F., Roquer J., et al. (2014), “Guidelines for the preventive treatment of ischaemic stroke and TIA (II). Recommendations according to aetiological sub-type”, Neurologia, 29(3), 168-183.
10. Furie K. L., Kasner S. E., Adams R. J., Albers G. W., Bush R. L., Fagan S. C., et al. (2011), “Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association”, Stroke, 42(1), 227-276.
11. Hankey G. J. (2013), “Dual antiplatelet therapy in acute transient ischemic attack and minor stroke”, N Engl J Med, 369(1), 82-83.
12. Hankey G. J. (2014), “Secondary stroke prevention”, Lancet Neurol, 13(2), 178-194.
13. Hankey G. J., Jamrozik K., Broadhurst R. J., Forbes S., Burvill P. W., Anderson C. S., et al. (1998), “Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study”, Stroke, 29(12), 2491-2500.
14. Hong K. S., Yegiaian S., Lee M., Lee J., Saver J. L. (2011), “Declining stroke and vascular event recurrence rates in secondary prevention trials over the past 50 years and consequences for current trial design”, Circulation, 123(19), 2111-2119.
15. Kapil N., Datta Y. H., Alakbarova N., Bershad E., Selim M., Liebeskind D. S., et al. (2017), “Antiplatelet and Anticoagulant Therapies for Prevention of Ischemic Stroke”, Clin Appl Thromb Hemost, 23(4), 301-318.
16. Kernan W. N., et al. (2014), “Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association”, Stroke, 45(7), 2160-2236
17. Koziol K., Van der Merwe V., Yakiwchuk E., Kosar L. (2016), “Dual antiplatelet therapy for secondary stroke prevention: Use of clopidogrel and acetylsalicylic acid after noncardioembolic ischemic stroke”, Can Fam Physician, 62(8), 640-645.
18. Kumar S., Danik S. B., Altman R. K., Barrett C. D., Lip G. Y., Chatterjee S., et al. (2016), “Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Antiplatelet Therapy for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials”, Cardiol Rev, 24(5), 218-223.
19. Kuwashiro T., Sugimori H., Ago T., Kamouchi M., Kitazono T. (2012), “Risk factors predisposing to stroke recurrence within one year of non-cardioembolic stroke onset: the Fukuoka Stroke Registry”, Cerebrovasc Dis, 33(2), 141-149.
20. Kuwashiro T., Sugimori H., Kamouchi M., Ago T., Kitazono T., Iida M. (2012), “Lower levels of high-density lipoprotein cholesterol on admission and a recurrence of ischemic stroke: a 12-month follow-up of the Fukuoka Stroke Registry”, J Stroke Cerebrovasc Dis, 21(7), 561-568.
21. Lee M., Saver J. L., Hong K. S., Rao N. M., Wu Y. L., Ovbiagele B. (2013), “Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis”, Ann Intern Med, 159(7), 463-470.
22. Mansoor A. H., Mujtaba M. T., Silver B. (2013), “Antiplatelet therapy to prevent recurrent stroke: Three good options”, Cleve Clin J Med, 80(12), 787-795.
23. Maulaz A. B., Bezerra D. C., Michel P., Bogousslavsky J. (2005), “Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke”, Arch Neurol, 62(8), 1217-1220.
24. Shaya F. T., El Khoury A. C., Mullins C. D., Du D., Skolasky R., Fatodu H., et al. (2006), “Drug therapy persistence and stroke recurrence”, Am J Manag Care, 12(6), 313-319.
25. Shrestha S., Coy S., Bekelis K. (2017), “Oral Antiplatelet and Anticoagulant Agents in the Prevention and Management of Ischemic Stroke”, Curr Pharm Des, 23(9), 1377-1391.
26. Wang W., Zhang L., Liu W., Zhu Q., Lan Q., Zhao J. (2016), “Antiplatelet Agents for the Secondary Prevention of Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Network Meta-Analysis”, J Stroke Cerebrovasc Dis, 25(5), 1081-1089.
27. Wang Y., Zhao X., Liu L., Wang D., Wang C., Li H., et al. (2013), “Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack”, N Engl J Med, 369(1), 11-19.
28. Wong K. S., Wang Y., Leng X., Mao C., Tang J., Bath P. M., et al. (2013), “Early Dual versus Mono Antiplatelet Therapy for Acute Non-Cardioembolic Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis”, Circulation.
29. Yuan K., Kim A. S. (2016), “When a Single Antiplatelet Agent for Stroke Prevention Is Not Enough: Current Evidence and Future Applications of Dual Antiplatelet Therapy”, Curr Treat Options Cardiovasc Med, 18(4), 26.