Metoprolol và propranolol trong dự phòng migraine: một nghiên cứu đa trung tâm mù đôi

J.-E. Olsson, H. C. Behring, B. Forssman, C. Hedman, G. Hedman, F. Johansson, J. Kinnman, S.-E. Pålhagen, M. Samuelsson, và E. Strandman
Khoa Thần kinh, Linköping, Västerås, Jönköping, Umeå, Halmstad, Örebro và Khoa Y học, AB Hässle, Gothenburg, Thụy Điển
Người dịch: ThS.DS. Mai Anh Thư
Hiệu đính: PGS.TS.BS. Nguyễn Hữu Công

TÓM TẮT

Trong một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng chéo, đa trung tâm, tác dụng dự phòng chống migraine của thuốc chẹn beta chọn lọc beta₁ (beta₁-selective beta-blocker) metoprolol được đánh giá, và so sánh với thuốc chẹn beta không chọn lọc (non-selective beta-blocker) propranolol. Metoprolol được dùng với liều 50 mg hai lần một ngày và propranolol với liều 40 mg hai lần một ngày.

56 bệnh nhân bị migraine kinh điển hình hoặc thông thường đã được đưa vào phần mù đôi của nghiên cứu. 3 bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu nhưng trong đó không có ai do gặp tác dụng phụ.

Dữ liệu cho thấy metoprolol có hiệu quả tương đương với propranolol trong dự phòng migraine, liên quan đến các thông số về tần suất cơn đau, cải thiện về tổng điểm mức độ nặng (sum of severity score), và đánh giá chủ quan. Cả hai thuốc đều được dung nạp tốt và số lượng tác dụng phụ được báo cáo tương tự như số lượng được báo cáo trong giai đoạn chạy thử (placebo).

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Một kết quả tình cờ từ các nghiên cứu đánh giá propranolol trong điều trị đau thắt ngực đã chỉ ra rằng thuốc này cũng có tác dụng dự phòng migraine (1, 2). Kể từ đó, một số thử nghiệm mù đôi về migraine đã xác nhận tính hữu ích của nó như một thuốc chống migraine (3, 4, 5). Ngày nay, propranolol và thuốc đối kháng 5-HT pizotifen thường được khuyến cáo là những thuốc được lựa chọn đầu tiên (6).

Ngoài propranolol, một số thuốc chẹn beta khác cũng đã được thử nghiệm trong điều trị migraine kinh điển (kinh điển) và migraine (common) thông thường. Kết quả rất khác nhau. Timolol (7, 8), một thuốc chẹn beta không chọn lọc, và atenolol (9, 10), một thuốc chẹn beta-1 chọn lọc, đã có hiệu quả điều trị dự phòng. Mặt khác, oxprenolol (11), alprenolol (12), acebutolol (13) và pindolol (14, 15, 16) có tác dụng, nếu có, thì cũng không đáng kể. Những thuốc kể sau, tức là những thuốc không hiệu quả, có hoạt tính giống giao cảm nội tại (ISA), trong khi những thuốc có hiệu quả thì không có hoạt tính này.

Trước nghiên cứu hiện tại, một nghiên cứu mở đã báo cáo rằng metoprolol, một thuốc chẹn chọn lọc beta-1 không có ISA, có thể có tác dụng dự phòng migraine (17). Với những kết quả này, việc nghiên cứu tác dụng dự phòng của metoprolol trong các điều kiện có đối chứng mù đôi, và so sánh tác dụng đó với propranolol ở liều có thể coi là liều khởi đầu, là một vấn đề lâm sàng được quan tâm.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

6 phòng khám thần kinh đã tham gia thử nghiệm đa trung tâm này. Mỗi phòng khám phải bao gồm ít nhất 8 bệnh nhân trong nghiên cứu.

Các bệnh nhân ngoại trú ở cả hai giới, tuổi từ 18 đến 60, được chẩn đoán mắc migraine kinh điển hoặc migraine thông thường (theo định nghĩa của Nhóm Nghiên cứu về Migraine và Đau đầu của Liên đoàn Thần kinh học Thế giới, 1969/18/), với các cơn đau migraine được xác định rõ và đáp ứng ít nhất 4 trong số các tiêu chí sau đây đã được đưa vào nghiên cứu: a) tiền sử gia đình (cha mẹ/anh chị em ruột), b) đau đầu kiểu mạch đập, c) tiền triệu (các triệu chứng thần kinh khu trú), d) đau đầu ban đầu ở một bên, e) sợ ánh sáng và/hoặc sợ tiếng động trong giai đoạn đau đầu, và f) rối loạn tiêu hóa trong giai đoạn đau đầu chính (không do các chế phẩm dược). Bệnh nhân phải có tiền sử từ 3-10 cơn đau migraine hàng tháng, điều này phải được xác nhận trong giai đoạn chạy thử (run-in period) kéo dài một tháng để được đưa vào phần mù đôi (double-blind part) của nghiên cứu.

Các tiêu chí loại trừ là các loại đau đầu do mạch máu khác, đau đầu mạn tính hàng ngày, các đau đầu không thể tách biệt đau đầu kiểu căng thẳng và đau đầu migraine, chế độ ăn là yếu tố khởi phát chính, thay đổi trong điều trị bằng thuốc hướng thần, chống chỉ định dùng thuốc chẹn beta, mang thai, thay đổi liệu pháp ngừa thai đường uống và bệnh cơ thể nặng.

Thiết kế của thử nghiệm là mù đôi, chéo (double-blind cross-over, xem hình l), với tổng thời gian là 24 tuần. Trong giai đoạn chạy thử (run-in period) kéo dài 4 tuần, các bệnh nhân được dùng viên nén giả dược, và những người ghi nhận từ 3-10 cơn sẽ được phân chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng metoprolol 50 mg hai lần mỗi ngày hoặc nhóm propranolol 40 mg hai lần mỗi ngày trong 8 tuần. Trong 4 tuần tiếp theo, tất cả bệnh nhân đều dùng viên nén giả dược (giai đoạn rửa thuốc, wash-out-period) và sau đó được chuyển sang giai đoạn điều trị tích cực thứ hai với thuốc chẹn beta còn lại trong 8 tuần cuối cùng của thử nghiệm. Giả dược, metoprolol và propranolol dạng viên giống hệt nhau về hình dạng và màu sắc.

Hình 1. Thiết kế nghiên cứu

Cho phép sử dụng thuốc điều trị migraine cấp tính (ergotamine và thuốc giảm đau) khi bị cơn đau trong cả quá trình nghiên cứu, và mức tiêu thụ thuốc được ghi lại hàng ngày trên thẻ nhật ký.

Đánh giá hiệu quả được thực hiện với sự hỗ trợ của thẻ nhật ký, trong đó các biến số sau đây được ghi lại: a) tần suất các cơn đau migraine, b) cường độ của các cơn đau migraine (1-3: 1 = nhẹ: cơn đau migraine gây khó chịu nhưng cho phép thực hiện các hoạt động hàng ngày với ít hoặc không gặp khó khăn, 2 = trung bình: cơn đau migraine gây khó chịu và gây khó khăn trong việc thực hiện các hoạt động hàng ngày, và 3 = nặng: mất khả năng, bệnh nhân không thể thực hiện các hoạt động hàng ngày), c) có sử dụng các chế phẩm ergotamine, và d) có sử dụng thuốc giảm đau. Bệnh nhân thực hiện đánh giá chủ quan về giai đoạn thử nghiệm sau mỗi giai đoạn điều trị tích cực. Ở mỗi lần khám bệnh, nhịp tim (nhịp/phút), huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương (mmHg) được đo ở tư thế nằm ngửa sau khi nghỉ 5 phút.

Các tác dụng phụ được ghi lại theo một bảng câu hỏi được tiêu chuẩn hóa, để hỏi trực tiếp, chủ động. Các triệu chứng không mong muốn được đánh giá là 1 = nhẹ, 2 = trung bình và 3 = nặng.

Các xét nghiệm bao gồm hemoglobin, WBC, hematocrit, số lượng tiểu cầu, tốc độ lắng máu, phosphatase kiềm, ALAT và creatinine được thực hiện khi bắt đầu và sau mỗi giai đoạn điều trị tích cực. Điện tâm đồ được thực hiện khi bắt đầu.

Nghiên cứu được thực hiện theo Tuyên bố Helsinki, được phê duyệt bởi các cơ quan y tế và các hội đồng đạo đức địa phương, và có văn bản đồng thuận đã hiểu biết (informed consent) có được từ mỗi bệnh nhân.

Kiểm định dấu hạng cặp phù hợp Wilcoxon (Wilcoxon matched-pairs signed-rank test) được sử dụng để đánh giá thống kê hiệu quả và kiểm định chi bình phương hoặc Fisher (chi-square or Fisher’s exact test) được sử dụng để đánh giá đáp ứng và các tác dụng phụ. P < 0,05 được coi là khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tất cả các kết quả được trình bày dưới dạng giá trị trung vị trên 4 tuần bằng cách sử dụng độ lệch tứ phân vị (Q1-Q3/2) để mô tả độ phân tán. Vì tất cả các kiểm định đều là kiểm định cặp, nên phân tích không nhất thiết dựa trên chính xác số lượng bệnh nhân như trong thống kê mô tả được trình bày trong các bảng và hình.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Quần thể bệnh nhân

Tổng cộng 56 bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu mù đôi. Dữ liệu nhân khẩu học cho những bệnh nhân này được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1. Thông tin bệnh nhân

3 bệnh nhân đã được rút khỏi nghiên cứu: 2 người vì mắc bệnh không liên quan (một người trong quá trình điều trị bằng metoprolol, một người trong quá trình điều trị bằng propranolol) và một người vì từ chối hợp tác (trong quá trình điều trị bằng metoprolol).

Tất cả bệnh nhân đều được đưa vào đánh giá thống kê trừ khi rút khỏi nghiên cứu.

Hiệu quả

Ảnh hưởng huyết động. Dữ liệu huyết động (HR, SBP và DBP) được trình bày trong Bảng 2. Các liều dùng được đánh giá là tương đương hiệu lực về mức độ giảm các biến số đã đề cập ở trên. Ảnh hưởng của chẹn beta lên huyết động bị loại bỏ sau giai đoạn rửa thuốc (wash-out period).

Bảng 2. Nhịp tim trung bình (HR, nhịp/phút), huyết áp tâm thu (SBP, mm Hg) và huyết áp tâm trương (DBP, mm Hg) ở tư thế nằm ngửa sau 5 phút của các giai đoạn chạy thử, propranolol, rửa trôi và metoprolol

Tần suất cơn đau. Tần suất cơn đau (trung vị) giảm từ 5,4 trên 4 tuần trong giai đoạn chạy thử xuống 4,2 cơn đau trong cả hai nhóm metoprolol và propranolol. Mức giảm này có ý nghĩa thống kê (P < 0,001). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được tìm thấy giữa 2 liệu pháp điều trị tích cực (Hình 2) và không phát hiện ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê nào của ảnh hưởng mang theo (carry-over effect) hay của ảnh hưởng theo giai đoạn (period effect) (kiểm tra ở mức 10%).

Số ngày bị migraine. Số ngày bị migraine (trung vị) giảm từ mức 6,7 ngày trong 4 tuần, trong giai đoạn chạy thử, xuống còn lần lượt là 4,5 và 5,0 ngày trong quá trình điều trị bằng propranolol và metoprolol. Mức giảm từ giai đoạn chạy thử sang các giai đoạn điều trị tích cực là có ý nghĩa thống kê (P < 0,001). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa 2 liệu pháp điều trị tích cực (Hình 3).

Tổng điểm độ nặng. Tổng điểm độ nặng (cường độ đau x số ngày bị migraine, số trung vị) giảm từ mức 12,4 trong 4 tuần xuống còn lần lượt là 8,7 trong quá trình điều trị bằng propranolol và 9,7 trong quá trình điều trị bằng metoprolol. Mức giảm từ giai đoạn chạy thử sang các giai đoạn điều trị tích cực là có ý nghĩa thống kê (P < 0,001). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa 2 liệu pháp điều trị tích cực (Hình 4).

37% (21 trên 56 người) trong quá trình điều trị bằng metoprolol và 30% (16 trên 53 người) trong quá trình điều trị bằng propranolol đã cải thiện từ 50% trở lên so với tổng điểm độ nặng. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào về sự phân bố cải thiện. Độ mạnh để phát hiện ra sự khác biệt thực sự là 25 điểm phần trăm giữa 2 loại thuốc là 80%. Do đó, tỷ lệ và kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt thực sự là ít hơn 25 điểm phần trăm.

Lượng dùng Ergotamine. Số lượng viên ergotamine cấp tính được tiêu thụ giảm từ 5,1 viên mỗi 4 tuần (trung vị) trong giai đoạn chạy thử xuống 2,9 và 2,7 trong quá trình điều trị propranolol và metoprolol, tương ứng (Hình 5). Sự giảm này là có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được tìm thấy giữa hai phương pháp điều trị tích cực.

Lượng dùng thuốc giảm đau. Số lượng dùng viên thuốc giảm đau giảm từ 9,1 viên trong 4 tuần (số trung vị) trong giai đoạn chạy thử, xuống còn lần lượt là 5,7 và 7,6 viên trong quá trình điều trị bằng propranolol và metoprolol (Hình 6). Mức giảm này có ý nghĩa thống kê (P < 0,05). Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa 2 phương pháp điều trị tích cực.

Hình 2. Số lượng cơn migraine xảy ra trong mỗi 4 tuần của các giai đoạn: chạy thử, dùng propranolol, rửa trôi thuốc và dùng metoprolol.

Hình 3. Số ngày bị migraine mỗi 4 tuần trong các giai đoạn: chạy thử, dùng propranolol, rửa trôi thuốc và dùng metoprolol.

Hình 4. Tổng điểm độ nặng mỗi 4 tuần trong các giai đoạn chạy thử, điều trị bằng propranolol, rửa trôi và điều trị bằng metoprolol.

Hình 5. Số lượng viên ergotamin đã sử dụng mỗi 4 tuần trong các giai đoạn chạy thử, propranolol, rửa trôi và điều trị bằng metoprolol.

Hình 6. Số lượng viên thuốc giảm đau đã sử dụng mỗi 4 tuần trong các giai đoạn chạy thử, propranolol, rửa trôi và metoprolol.

Đánh giá chủ quan về điều trị. Các bệnh nhân thực hiện đánh giá chủ quan về điều trị, liên quan đến hiệu quả điều trị của 2 giai đoạn điều trị, so với trước thử nghiệm. Đánh giá chủ quan của bệnh nhân về sự cải thiện cho thấy 63% bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng metoprolol và 64% trong quá trình điều trị bằng propranolol đã đánh giá hiệu quả là rõ rệt hoặc trung bình. Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa 2 nhóm.

Tác dụng phụ. Số lượng và loại tác dụng phụ (hỏi chủ động) báo cáo ở mỗi lần khám được tóm tắt trong Bảng 3. Số lượng tác dụng phụ, cũng như số lượng bệnh nhân báo cáo bị tác dụng phụ, thì có mức độ tương tự nhau giữa giai đoạn điều trị tích cực và giai đoạn chạy thử (giả dược). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa 2 loại thuốc điều trị tích cực. Không có bệnh nhân nào phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ. Cả hai loại thuốc đều được dung nạp tốt.

Các xét nghiệm. Trong 2 trường hợp thấy có tăng men gan và/hoặc gamma-GT. Những bệnh nhân này đã được theo dõi sau nghiên cứu, cho đến khi trở về bình thường. Các giá trị xét nghiệm khác nằm ngoài giới hạn bình thường thì cũng không có sai lệch đáng kể. Không cần thực hiện hành động nào và không tìm thấy mối liên hệ nào với các thuốc nghiên cứu.

BÀN LUẬN

Trước đây, các kết quả từ các nghiên cứu mù đôi, có đối chứng (19, 20) đã cho thấy rằng metoprolol 200 mg ở dạng durules (dạng phóng thích có kiểm soát) dùng một lần mỗi ngày thì có tác dụng chống migraine vượt trội so với giả dược và có hiệu quả lâm sàng tương đương với propranolol 80 mg hai lần mỗi ngày. Còn kết quả từ nghiên cứu này gợi ý rằng metoprolol 50 mg hai lần mỗi ngày và propranolol 40 mg hai lần mỗi ngày đều có hiệu quả như nhau, trong điều trị cho bệnh nhân mắc migraine kinh điển và migraine thông thường.

Khi so sánh với nghiên cứu tương tự được thực hiện bởi Kangasniemi và cộng sự (20), thì tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu hiện tại là thấp hơn. Thực tế này có một vài cách giải thích. Một số lượng lớn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này vốn được gửi đến các phòng khám thần kinh tham gia nghiên cứu vì lý do họ bị migraine nặng, kéo dài và khó chữa. Thực tế này chắc chắn sẽ ảnh hưởng đến kết quả. Liều dùng thấp hơn trong nghiên cứu này cũng có thể là một yếu tố quan trọng. Đối với cả propranolol và metoprolol, liều dùng đã nêu có lẽ chỉ nên được coi là liều khởi đầu. Một số bệnh nhân trong nghiên cứu này có lẽ sẽ đáp ứng tốt hơn khi dùng liều thuốc chẹn beta cao hơn.

Việc cá thể hóa liều lượng thuốc chẹn beta để đạt được đáp ứng tối ưu ở bệnh nhân migraine có vẻ là quan trọng (21), điều này cũng phù hợp với việc điều trị các bệnh khác mà có dùng thuốc chẹn beta.

Trong nghiên cứu này, propranolol và metoprolol nhìn chung được dung nạp tốt. Không có bệnh nhân nào phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ. Số lượng tác dụng phụ được báo cáo trong quá trình điều trị bằng thuốc chẹn beta tương đương với số lượng được báo cáo trong giai đoạn chạy thử khi bệnh nhân dùng giả dược. Nhiều tác dụng phụ có thể là do các loại thuốc được dùng điều trị cấp tính (ví dụ: ergotamine, thuốc giảm đau), và những tác dụng phụ khác là do kiểu triệu chứng của chính cơn migraine.

Sinh bệnh học của migraine và phương thức tác động của thuốc chẹn beta trong bệnh này vẫn chưa rõ ràng. Trong vài năm qua, đã có sự quan tâm lớn đến việc nghiên cứu vai trò của chức năng tiểu cầu ở người bệnh migraine. Một vài báo cáo đã chứng minh có tình trạng tăng kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân migraine, khi so sánh với các nhóm chứng tương đương (22, 23, 24). Các chất được giải phóng từ tiểu cầu, chẳng hạn như beta-thromboglobin và yếu tố tiểu cầu 4, cũng thấy tăng cao ở những bệnh nhân này (25), và người ta cũng đã báo cáo về sự tăng giải phóng 5-HT trong giai đoạn trước cơn (prodromal attack phase) (26).

Thuốc chẹn beta dường như có tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu ở những bệnh nhân có khả năng kết tập tiểu cầu cao (27, 28). Nồng độ thromboxane B2 trong huyết tương (chất chuyển hóa của thromboxane A2) được báo cáo là có giảm trong quá trình điều trị bằng cả metoprolol và propranolol (29). Một báo cáo gần đây dường như đã chỉ ra rằng, ở bệnh nhân tăng huyết áp, thì nồng độ cAMP tiểu cầu trong quá trình điều trị bằng thuốc chẹn chọn lọc beta-1 là cao hơn so với trong quá trình điều trị bằng thuốc chẹn beta không chọn lọc (30). Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những khác biệt này vẫn chưa rõ ràng. Hơn nữa, tác dụng huyết động của thuốc chẹn beta và sự giảm xáo trộn dòng chảy của tiểu cầu, chắc chắn có lợi cho sự kết tập. Chức năng ức chế tiểu cầu của thuốc chẹn beta là một trong số các giải thích khả dĩ về phương thức tác động của thuốc.

Theo một bài phân tích về các kết quả nghiên cứu được công bố trong y văn, các thuốc dự phòng migraine hiệu quả có chung 2 tác dụng qua trung gian thụ thể beta: tất cả chúng đều không có hoạt tính giống giao cảm nội tại (ISA) và tất cả chúng đều đối kháng với các thụ thể beta₁. Có giả thuyết là cơn đau migraine có nguồn gốc từ mạch máu não. Trái ngược với vị trí liên quan đến các mạch máu ngoại biên, bằng chứng đang tích lũy cho thấy các thụ thể beta trong thành mạch máu não chủ yếu là loại beta₁ (31, 32). Điều này có thể quan trọng để chúng ta hiểu biết sâu hơn về vị trí và phương thức tác động của thuốc chẹn beta trong migraine.

Kết luận, metoprolol 50 mg hai lần mỗi ngày và propranolol 40 mg hai lần mỗi ngày dường như có hiệu quả tương đương nhau trong điều trị dự phòng migraine. Nói chung cả hai loại thuốc này đều được dung nạp tốt.

References

1. Rabkin R, Stables D P, Levin N W, Suzman M M.Propranolol and prophylaxis of angina pectoris. Am J Cardiol 1966:18:27C-380.
2. Wykes P. The treatment of angina pectoris with co-existing migraine. Practitioner 1968:200:702-704.
3. Weber R, Reinmuth 0. The treatment of migraine with propranolol, Neurology 1972:22:36&369.
4. Diamond S, Medina J. Double-blind study of propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976: 16:24-21.
5. Forssman B, Henriksson K-G, Johansson V, Lindvall L. Lundin H. Propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976:16:238-245.
6. Peatfield R. Migraine - Current concepts of pathogenesis and treatment. Drugs 1983:26:364371.
7. Briggs R S, Millac P A. Timolol in migraine prophylaxis. Headache 1979:19:379-381.
8. Standnes B. The prophylactic effect of timolol versus propranolol and placebo in common migraine: beta-blockers in migraine. Cephalalgia 1982:2:165-170.
9. Stensrud P. Sjaastad 0. Comparative trial of Tenormi@ (atenolol) and InderaF (propranolol) in migraine. Headache 1980:20:204-207.
10. Forssman B, Lindblad G J, Zbornikova V. Atenolol for migraine prophylaxis. Acta Neurol Scand 1982: suppl90:75-76.
11. Ekbom K, Zetterman M. Oxprenolol in the treatment of migraine. Acta Neurol Scand 1977: 56: 181-184.
12. Ekbom K. Alprenolol for migraine prophylaxis. Headache 1975: 15: 129-132.
13. Nanda R N, Johnson R H, Gray J, Keugh H J, Melville I D A. A double-blind trial of acebutolol for migraine prophylaxis. Headache 1979: 18: 379-381.
14. Sjastaad O, Stensrud P. Clinical trial of a beta-receptor blocking agent (LB 46) in migraine prophylaxis. Acta Neurol Scand 1972: 48: 124-128.
15. Ekbom K, Lundberg P-O. Clinical trial of LB 46, an adrenergic beta-receptor agent in migraine prophylaxis. Headache 1972: 12: 17-27.
16. Anthony M, Lance J, Somerville B. A comparative trial of pindolol, clonidine and carbamazepine in the interval therapy of migraine. Med J Austr 1972: 1: 1343-1346.
17. Ljung O. Metoprolol in migraine. Cephalalgia 1981: 1: 142.
18. Third Migraine Symposium April 1969. Background to Migraine. Cochrane A L, ed. London: Heineman, 1970: 180-181.
19. Andersson P G, Dahl S, Hansen J H, et al. Prophylactic treatment of classical and non-classical migraine with metoprolol - a comparison with placebo. Cephalalgia 1983: 3: 207-212.
20. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Accepted for publication in Cephalalgia, 1983.
21. Rosen A J. Observations of the efficacy of propranolol in the prophylaxis of migraine. Ann Neurol 1983: 7: 92-93.
22. Hanington E, Amess J A L, Jones R J, Wachowicz B. Migraine: a platelet disorder. Lancet 1981;i:720-723.
23. Couch J, Hassanein R. Platelet aggregability in migraine. Neurology 1977;27:843-848.
24. Deshmukh S, Meyer J S. Cyclic changes in platelet dynamics and the pathogenesis and prophylaxis of migraine. Headache 1977;17:101-108.
25. D'Andrea G, Toldo M, Coretelazzo S, Milone F F. Platelet activity in migraine. Headache 1982;5:207-212.
26. Sicuteri F, Testi A, Anselmi B. Biochemical investigations in headache: increase in the hydroxyindoleacetic acid excretion during migraine attacks. Int Arch Allergy Appl Immun 1961;19:55-58.
27. Weksler B, Gillick M, Pink J. Effect of propranolol on platelet function. Blood 1977;49:185-195.
28. Frishman W H, Weksler B, Christodoulou J P, Smithen C, Killip T. Reversal of abnormal platelet aggregability and change in exercise tolerance in patients with angina pectoris following oral propranolol. Circulation 1974;50:887-896.
29. Graham R M, Campbell W B, Jackson E K. Effects of short-term beta blockade on blood pressure, plasma thromboxane B₂, and plasma in urinary prostaglandins E₁ and F₂alpha in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1982;31:324-329.
30. Winther K, Knudsen J B, Gormsen J, Jensen J. The effect of metoprolol and propranolol on platelet aggregation and cAMP levels in hypertensive patients. Submitted for publication to Lancet, 1984.
31. Sercombe R, Aubineau P, Edvinsson L, Mamo H, Owman C H, Seylaz J. Pharmacological evidence in vitro and in vivo for functional beta₁ receptors in the cerebral circulation. Pflügers Arch 1977;368:241-244.
32. Edvinsson L, Owman C H. Pharmacological characterization of adrenergic alpha and beta receptors mediating the vasomotor responses of cerebral arteries in vitro. Circulation Res 1974;35:835-849.