Cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh Parkinson – NICE, vai trò levodopa

Cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh Parkinson – NICE, vai trò levodopa

BSCKII.Nguyễn Văn Thành
Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang

BỆNH PARKINSON LÀ GÌ
Bệnh Parkinson là bệnh thoái hóa não.
Tuổi phát bệnh trung bình là 55 tuổi.
Tiến triển bệnh nặng dần từ 5 – 10 năm.
Bệnh Parkinson thiếu hụt dopamine não.
Bệnh biểu hiện: Cử động chậm, run lúc nghỉ, đơ cứng và mất thăng bằng.

SINH LÝ BỆNH
Suy giảm hoạt tính dopamine.
Mất quân bình giữa hoạt tính dopaminergic và hoạt tính cholinergic.
Bất thường hệ chất dẫn truyền thần kinh khác (serotonin, norepinephrine).

Sơ đồ của basal ganglia (các hạch nền)

Striatum (thể vân mới) là cấu trúc cổng vào chính của basal ganglia và tiếp nhận nhiều đường glutamatergic kích hoạt đến từ nhiều vùng khác nhau của vỏ não. Trong thể vân mới có sự hiện diện của những neuron phóng chiếu có D1 hay D2 dopamine receptors là chủ yếu, ngoài ra còn có sự hiện diện interneuron với acetylcholine (Ach) là chất dẫn truyền thần kinh.
Có hai đường thần kinh đi ra (ly tâm)
Từ striatum:
– Đường trực tiếp đi từ striatum substantia nigrapars reticulata – SNPr (phần lưới chất đen) và globus pallidus interna-Gpi (phần trong của cầu nhạt); chất dẫn truyền thần kinh của đường trực tiếp là GABA ức chế.
– Đường ly tâm gián tiếp đi từ striatum đến globus pallidus externa-Gpe ( cầu nhạt ngoài) và subthalamic nucleus-STN( nhân dưới đồi), tiếp theo sau là SNpr và Gpi; đường gián tiếp có hai nối kết ức chế GABAergic(glu)
– Substantia nigra pars compacta-SNpc phần đặc chất d9en0 cho phóng chiếu thần kinh dopaminergic đến cả 2 đường trực tiếp và gián tiếp.
– SNpr và Gpi là cấu trúc cổng ra của basel ganglia, đi thông qua ven troanterior và ventrolateral -VL nuclei (nhân bụng trước, nhân bụng bên) của thalamus (đồi thi để cho feedback về vỏ não).
Khiếm khuyết nguyên phát là sự hủy hoại các dopaminergic neuron của SNpc. Các neuron ly tâm của các striatum thuộc đường trực tiếp đến SNpr và Gpi vốn có thụ thể dopamine chủ yếu là D1DA receptor kích hoạt. Neuron ly tâm của đường gián tiếp đi đến Gpe có thụ thể dopamine D2, DA receptor ức chế
– Sự giảm và mất hoạt tính dopaminergic đi vào striatum có ảnh hưởng khác nhau trên hai đường ly tâm trực tiếp và gián tiếp
+ Đường trực tiếp đến SNpr và Gpi trở nên kém hoạt động.
+ Đường gián tiếp tăng hoạt động hệ quả là neuron của SNpr Gpi tăng hoạt động.
+ Hệ quả cuối cùng là tăng hoạt tính ức chế của VA/VL thalamus và giảm giải phóng lực kích hoạt đi về vỏ não.

CÁC PHƯƠNG TIệN GIÚP GÌN GIữ L-DOPA ở MÁU NGOạI VI VÀ DOPAMIN TRONG TÂN VÂN
Mục tiêu điều trị
– Làm chậm sư tiến triển của bệnh.
– Kiểm soát triệu chứng bệnh.
– Giới hạn tác dụng phụ của thuốc.
– Cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.
Các thuốc điều trị bệnh Parkinson
– Levodopa (Sinemet= Levodopa+Carbidopa; Madopar= Levodopa+benserazide).
– Thuốc ức chế COMT – COMT inhibitors (antacarpone; tolcapone; Stavelo = levodopa+ carbidopa+antacarpone).
– Thuốc đồng vận dopamine – dopamine agonists.
– Thuốc ức chế MAO-B-MAOB inhibitors (rasagiline, selegiline).
– Thuốc khác
Kháng cholinergic (anticholinergic).
Amantadine.
Ngoài ra điều trị các triệu chứng sau đây, nếu có:
Suy giảm nhận thức, sa sút trí tuệ:
Rivastigmine, donepezil, galantamine.
Loạn thần (ảo giác, hoang tưởng ):
Quetiapine, clozapine, pimavanserine.
Trầm cảm, rối loạn lo âu: thuốc chống trầm cảm.
Rối loạn thôi thúc bệnh.
Triệu chứng khác (mệt, đau, bón rối loạn tiểu, rối loạn giấc ngủ, yếu sinh lý.

Vai trò Levodopa
Madopar: tiêu chuẩn vàng trong điều trị triệu chứng bệnh Parkinson
Thuốc điều trị bệnh Parkinson
– Levodopa + Dopa decarboxylase inhibitors
Carbidopa
Benserazide
– COMT inhibitors
Tolcapone
Entacapone
– MAO-B inhibitors
Selegiline
– Dopamine agonists
Pramipexole
Ropinirole
Pergolide
Bromocriptine
– Anticholinergics
Trihexyphenidyl
Benztropine
– NMDA receptor antagonists
Amantadine
Madopar Rx: thành phần
– Levodopa: tiền chất dopamin
– Benserazide: Chất ức chế men Decarboxylase:
+ Ngăn ngừa levodopa bị khử carboxyl thành dopamin bên ngoài hệ TKTW.
+ Hạ thấp liều dùng của levodopa và giảm tác dụng phụ ở ngoại biên của thuốc.
– Madopar là dạng chế phẩm phối hợp với tỷ lệ 1:4 benserazide và levodopa.
Madopar Rx: ưu điểm
– Sự phối hợp levodopa với chất ức chế men decarboxylase ngoại vi là một bước đột phá có tính quyết định đối với việc sử dụng levodopa trong điều trị.
– Tác dụng phụ ngoại biên: gần như hoàn toàn biến mất với chất ức chế men decarboxylase.
– Tác dụng phụ trung ương: vận động tự ý (loạn động) và triệu chứng tâm thần (ảo giác).
Chỉ định và chống chỉ định
Chỉ định
Tất cả các dạng của bệnh Parkinson, ngoại trừ giai đoạn phụ thuộc thuốc
Chống chỉ định
Phối hợp với MAOi không chọn lọc, ngoại trừ Selegelin
Bệnh lý gan, thận, tim mạch, nội tiết mất bù
< 25 tuổi
Có thai
Liều dùng
– Khởi đầu: 62.5 mg 3-4 lần/ ngày
– Duy trì: 125 mg 4-6 lần/ ngày
Thông số dược động học

CALM-PD study
Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on Motor Complications of PD
– Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, đa trung tâm.
– 301 bệnh nhân:
150 BN Pramipexole khởi đầu 0,5mg x 3/ngày.
151 BN Levodopa khởi đầu 100/25mg x 3/ngày.
– Tổng kết và báo cáo sau 2*, 4** và 6***năm.

The Parkinson Group study,
(*) JAMA 2000; 284:1931–8.
(**) Arch Neul 2004; 61: 1044-1053
(***) Arch Neul 2009; 66(5): 563-570

The Parkinson Group study, Arch Neul 2004; 61: 1044-1053

The Parkinson Group study, Arch Neul 2004; 61: 1044-1053

The Parkinson Group study, Arch Neul 2004; 61: 1044-1053

TÁC DỤNG PHỤ

KẾT QUẢ

KẾT LUẬN
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy các dao động vận động (DĐVĐ) và loạn vận động (LVĐ) không liên quan với thời gian điều trị levodopa, mà là do chính sự tiến triển của bệnh. Vì vậy, không có lý do gì để trì hoãn sự khởi đầu điều trị levodopa đầy đủ cho những bệnh nhân bệnh Parkinson. Ngược lại với các thử nghiệm thuốc cũ, nghiên cứu thực nghiệm gần đây đã gợi ý rằng chọn lựa điều trị tốt nhất là trì hoãn việc thay đổi phân tử trong biểu hiện gen, hình thái khớp thần kinh cơ (synap) và khi có kết nối vỏ não- thể vân bất thường kết hợp với LVĐ là có thể bắt đầu điều trị levodopa sớm. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng trong việc xem xét các tính chất dược động học của levodopa và khuyến nghị điều chỉnh liều levodopa cá nhân theo mỗi kg trọng lượng cơ thể để làm giảm nguy cơ LVĐ và xem xét những lợi ích tiềm năng của tái phân phối protein trong chế độ ăn trong ngày để giảm thiểu nhu cầu levodopa và giúp kiểm soát tốt các DĐVĐ.

Thiết kế nghiên cứu

Kết quả

Hình 1. Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị

Hình 2. Liều levodopa tương đương trung bình (LED; mg/ngày) theo các nhóm điều trị 

Hình 3. Điểm số tàn tật và điểm số chung đánh giá bằng bảng 39 câu hỏi bệnh Parkinson trong nhóm dùng levodopa so sánh với nhóm để dành levodopa

Hình 4. Nguy cơ loạn vận động (dyskinesia) 

Hình 5. Điểm số tàn tật và điểm số

Chung đánh giá bằng bảng 39 câu hỏi bệnh Parkinson trong nhóm dùng chất đồng vận dopamin so sánh với nhóm dùng ức chế MAO B.
Tóm tắc PD MED
– Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị chủ yếu do thiếu hiệu quả và tác dụng phụ sau 7 năm:
Nhóm levodopa: 7%.
Nhóm chất đồng vận dopamine: 50%.
Nhóm ức chế MAO B: 72%.
Liều levodopa tương đương trung bình (LED; mg/ngày) trong nhóm levodopa tăng ít hơn các nhóm còn lại.
– Nguy cơ loạn vận động (dyskinesia):
Nhóm levodopa: 36%.
Nhóm để dành levodopa: 33%.
Hướng dẫn điều trị bệnh Parkinson 2017 bằng thuốc trước khi bắt đầu điều trị BN PD
• Các tình huống lâm sàng cá nhân của người đó ví dụ: các triệu chứng, bệnh tật và nguy cơ do đa hình.
• Các hoàn cảnh sống, sở thích, nhu cầu và mục đích của cá nhân người đó.
• Những lợi ích và tác hại tiềm ẩn của các nhóm thuốc khác nhau:

Điều trị đầu tay

• Dùng levodopa cho những bệnh nhân trong giai đoạn sớm của bệnh Parkinson có các triệu chứng vận động ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của họ.
• Chọn lựa các chất đồng vận dopamine, levodopa hoặc chất ức chế monoamin oxidase B (MAO-B) cho những người trong giai đoạn sớm của bệnh Parkinson có các triệu chứng vận động không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống.
• Không dùng thuốc đồng vận dopamine có nguồn gốc từ nấm cựa gà như điều trị đầu tay cho bệnh Parkinson.
Khi bắt đầu điều trị: thảo luận với BN và người chăm sóc
• Rối loạn kiểm soát xung với tất cả các liệu pháp dopaminergic (và tăng nguy cơ với các chất đồng vận dopamine).
• Quá buồn ngủ và đột ngột bắt đầu ngủ với thuốc đồng vận dopamine.
• Các triệu chứng tâm thần (ảo giác và ảo tưởng) với tất cả các điều trị bệnh Parkinson (và các chất đồng vận dopamine gây nguy cơ cao hơn). [2017]
Điều trị hỗ trợ các triệu chứng vận động
Lựa chọn dùng
• Chất đồng vận dopamine, thuốc ức chế MAO-B hoặc
• Thuốc ức chế catechol-O-methyl transferase (COMT).
Như một thuốc hỗ trợ cho levodopa đối với những người bị bệnh Parkinson, những người có rối loạn vận động hoặc dao động vận động mặc dù levodopa điều trị tối ưu sau khi thảo luận: hoàn cảnh lâm sàng cá nhân ví dụ, các triệu chứng bệnh Parkinson, bệnh đi kèm và rủi ro từ việc sử dụng nhiều thuốc của họ, các hoàn cảnh sống, sở thích, nhu cầu và mục đích của cá nhân người đó, lợi ích tiềm tàng và tác hại của các loại thuốc khác nhau (bảng)

Bảng 2. Lợi ích và tác hại tiềm ẩn của chất đồng vận dopamine, chất ức chế MAO-B, các chất ức chế COMT và amantadine
 

Điều trị hỗ trợ các triệu chứng vận động (1)
• Chọn một đồng vận dopamine không có nguồn gốc từ nấm cựa gà trong hầu hết các trường hợp, vì việc dùng đồng vận dopamine có nguồn gốc từ nấm cựa gà cần thiết phải theo dõi. [2017]
• Chỉ xem xét một đồng vận dopamine có nguồn gốc từ nấm cựa gà như một thuốc hỗ trợ cho levodopa cho những người bị bệnh Parkinson:
+ Đã phát triển rối loạn vận động hoặc dao động vận động mặc dù điều trị levodopa tối ưu và
+ Có các triệu chứng này không được kiểm soát đầy đủ với một chất đồng vận dopamine không có nguồn gốc từ nấm cựa gà. [2017]
• Nếu rối loạn vận động không được điều trị đầy đủ bằng cách điều chỉnh liệu pháp hiện tại, hãy xem xét amantadine. [2017]
• Không dùng thuốc kháng cholinergic cho những người bệnh Parkinson đã phát triển rối loạn vận động và /hoặc dao động vận động. [2017]
Tóm tắt HDDT NICE 2017

Tóm tắt
– Levodopa: là điều trị đầu tay cho bệnh nhân Parkinson giai đoạn sớm để cải thiện triệu chứng và chất lượng cuộc sống tốt hơn.
– Levodopa: hiệu quả nhất trong điều trị triệu chứng bệnh Parkinson.
– Trong suốt hơn 40 năm qua, Levodopa vẫn là tiêu chuẩn vàng trong điều trị triệu chứng bệnh Parkinson.